Visando receptores de melatonina MT2: uma nova avenida farmacológica para dor inflamatória e neuropática

A melatonina (MLT) tem sido implicada em vários estados fisiopatológicos, incluindo dor. MLT ativa principalmente dois receptores acoplados à proteína G, MT1 e MT2. Nesta revisão, apresentamos as propriedades analgésicas da MLT em estudos pré-clínicos e clínicos, dando ênfase particular aos efeitos mediados pelos receptores MT2 e investigações recentes que demonstram os efeitos analgésicos dos agonistas parciais do receptor MT2 em condições de dor crônica e aguda / inflamatória. Os receptores MT2 estão localizados em áreas cerebrais específicas, incluindo os núcleos reticular e ventromedial do tálamo (parte da via nociceptiva ascendente) e a substância cinzenta periaquedutal ventrolateral (vlPAG) (parte da via antinociceptiva descendente). MLT exibe propriedades analgésicas em vários paradigmas animais de dor crônica, aguda, inflamatória e neuropática; importante, esses efeitos são mediados por receptores MT2, uma vez que são bloqueados por antagonistas MT2 seletivos. Em diferentes paradigmas de dor, UCM924 e UCM765, dois agonistas parciais do receptor MT2 seletivo, produzem efeitos analgésicos com maior potência do que o MLT, confirmando assim o envolvimento dos receptores MT2 na dor. Notavelmente, esses compostos não induzem sedação e deficiências motoras. Embora seu mecanismo de ação analgésico ainda não esteja completamente elucidado, eles atuam nas vias descendentes antinociceptivas, estimulando os receptores MT2 nos neurônios glutamatérgicos do vlPAG, que por sua vez ativam as células OFF e inibem as células ON da medula ventromedial rostral (RVM). Coletivamente, há fortes evidências pré-clínicas que sugerem o potencial farmacológico dos agonistas parciais do receptor MT2, que também têm um perfil toxicológico favorável. Estes compostos podem ser posteriormente desenvolvidos como novos fármacos analgésicos.