Os PUFA ômega-3 modulam a lipogênese, estresse ER e marcadores de disfunção mitocondrial em NASH – Insight proteômico e lipidômico

Histórico e objetivos: Atualmente não há terapia aprovada pela FDA para esteatohepatite não-alcoólica (NASH). O aumento da proporção de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) n-6 / n-3 pode induzir estresse no retículo endoplasmático (ER) e disfunção mitocondrial que caracterizam NASH. Nosso estudo recente com PUFA n-3 mostrou melhora nos parâmetros histológicos individuais, como esteatose, balonamento e inflamação lobular. Nossa hipótese é que a melhora mediada pela terapia com n-3 PUFA nos parâmetros histológicos é modulada por alterações lipidômicas e proteômicas.

Métodos: Portanto, avaliamos os perfis proteômicos hepáticos e lipidômicos plasmáticos antes e após a terapia com n-3 PUFA em indivíduos com NASH. Em um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, os pacientes com NASH receberam tratamento de 6 meses com PUFA n-3 (0,945 g / dia [64% alpha-linolenic (ALA), 21% eicosapentaenoic (EPA), and 16% docosahexaenoic (DHA) acids]) Biópsia hepática pareada e plasma coletado antes e após a terapia com PUFA n-3 foram avaliados usando espectrometria de massa e cromatografia gasosa para proteômica hepática e lipidômica plasmática. Os dados foram combinados com o banco de dados UniProt e LIPID MAPS, respectivamente. O software Cytoscape foi usado para analisar as vias funcionais. Vinte e sete pacientes NASH com histologia hepática pareada e plasma antes e depois do tratamento com n-3 PUFA foram estudados.

Resultados: O tratamento com PUFA n-3 aumentou significativamente ALA, EPA e glicerofosfolipídios, e diminuiu o ácido araquidônico (p <0,05 para todos). Além disso, marcadores proteômicos de matriz celular, metabolismo lipídico, estresse ER e vias respiratórias celulares também foram modulados. Curiosamente, essas alterações refletiram mudanças funcionais altamente sugestivas de diminuição do potencial de lipotoxicidade celular; redução da degradação de proteínas do proteassoma ER e indução de chaperonas; e uma mudança na homeostase da energia celular em direção à beta-oxidação mitocondrial.

Conclusão: O tratamento de seis meses com PUFAs ômega-3 melhorou significativamente os marcadores proteômicos hepáticos e lipidômicos plasmáticos de lipogênese, estresse do retículo endoplasmático e funções mitocondriais em pacientes com NASH.