O que é hemofilia? Definição, Sintomas de Hemofilia A e B

Fatos sobre hemofilia

Imagem de Hemofilia (distúrbio hemorrágico) por iStock

• A hemofilia faz parte de um grupo de distúrbios hemorrágicos que causam sangramento anormal ou exagerado e baixa coagulação do sangue.
• Hemofilia A e B são herdados em um padrão genético recessivo ligado ao X, de modo que os homens são comumente afetados enquanto as mulheres geralmente são portadoras da doença.
• A hemofilia A é causada por uma deficiência do fator VIII de coagulação, enquanto hemofilia B (também chamada de doença de Natal) resulta de uma deficiência do fator IX.
• A hemofilia varia em sua gravidade entre os indivíduos afetados.
• Os sintomas incluem sangramento excessivo de qualquer local do corpo; danos a longo prazo nas articulações por episódios repetidos de sangramento são característicos.
• O tratamento envolve terapia de reposição do fator de coagulação.
• A formação de inibidores dos concentrados do fator de tratamento é uma complicação significativa do tratamento.
• Os tratamentos de terapia gênica são uma fonte de pesquisa ativa e prometem futuro.

O que é hemofilia?

A hemofilia não é uma doença, mas um grupo de doenças hemorrágicas hereditárias que causam sangramento anormal ou exagerado e baixa coagulação do sangue. O termo é mais comumente usado para se referir a duas condições específicas conhecidas como hemofilia A e hemofilia B, que serão os principais assuntos deste artigo. As hemofilia A e B são diferenciadas pelo gene específico que sofre mutação (alterado para se tornar defeituoso) e codifica um fator de coagulação (proteína) defeituoso em cada doença. Raramente, a hemofilia C (uma deficiência do fator XI) é encontrada, mas seu efeito na coagulação é muito menos pronunciado do que A ou B.

As hemofilia A e B são herdadas em um padrão genético recessivo ligado ao X e, portanto, são muito mais comuns em homens. Esse padrão de herança significa que um determinado gene no cromossomo X se expressa apenas quando não existe um gene normal. Por exemplo, um garoto tem apenas um cromossomo X; portanto, um garoto com hemofilia possui o gene defeituoso em seu único cromossomo X (e, portanto, é considerado hemizigótico para a hemofilia). A hemofilia é a doença ligada ao X mais comum doença genética.

Embora seja muito mais raro, uma garota pode ter hemofilia, mas precisaria ter o gene defeituoso nos dois cromossomos X ou um gene de hemofilia mais uma cópia perdida ou defeituosa do segundo cromossomo X que deveria estar portando os genes normais . Se uma garota possui uma cópia do gene defeituoso em um de seus cromossomos X e um segundo cromossomo X normal, ela não tem hemofilia, mas é considerada heterozigótica para a hemofilia (um portador). Seus filhos do sexo masculino têm 50% de chance de herdar o gene X mutado e, portanto, 50% de herdar a hemofilia da mãe portadora.

A hemofilia A ocorre em cerca de 1 em cada 5.000 nascimentos masculinos vivos. A hemofilia A e B ocorre em todos os grupos raciais. A hemofilia A é cerca de quatro vezes mais comum que B. B ocorre em cerca de 1 em 20 a 30.000 nascimentos masculinos vivos.

A hemofilia foi chamada de doença real porque a rainha Vitória, rainha da Inglaterra de 1837 a 1901, era portadora. Suas filhas transmitiram o gene mutado para membros das famílias reais da Alemanha, Espanha e Rússia. Alexandra, neta da rainha Vitória, que se tornou czarina da Rússia no início do século 20, quando se casou com o czar Nicolau II, era portadora. O filho deles, o Tsarevich Alexei, sofria de hemofilia.

O que causa a hemofilia?

Como mencionado acima, a hemofilia é causada por uma mutação genética. As mutações envolvem genes que codificam proteínas essenciais no processo de coagulação do sangue. Os sintomas de sangramento surgem porque a coagulação do sangue é prejudicada.

O processo de coagulação sanguínea envolve uma série de mecanismos complexos que envolvem 13 proteínas diferentes, classicamente denominadas fatores I a XIII e escritas com algarismos romanos. Se o revestimento dos vasos sanguíneos for danificado, as plaquetas são recrutadas para a área lesionada para formar um tampão inicial. Essas plaquetas ativadas liberam substâncias químicas que iniciam a cascata de coagulação, ativando a série de 13 proteínas conhecidas como fatores de coagulação. Por fim, a fibrina é formada, a proteína que se liga a si mesma para formar uma malha que compõe a coágulo sanguíneo. A proteína envolvida com a hemofilia A é o fator VIII (fator 8) e com a hemofilia B é o fator IX (fator 9).

Imagem do processo de coagulação do sangue

A hemofilia A é causada por uma mutação no gene do fator VIII, portanto, há deficiência desse fator de coagulação. A hemofilia B (também chamada de doença de Natal) resulta de uma deficiência do fator IX devido a uma mutação no gene correspondente.

Uma condição referida como hemofilia C envolve uma deficiência do fator de coagulação XI. Essa condição é muito mais rara que a hemofilia A e B e geralmente leva a sintomas leves. Também não é herdado de maneira ligada ao X e afeta pessoas de ambos os sexos.

A hemofilia A é mais comum que a hemofilia B. Cerca de 80% das pessoas com hemofilia têm hemofilia A. A hemofilia B ocorre em cerca de 1 em cada 20.000 a 30.000 pessoas. Um subgrupo de pessoas com hemofilia B tem o chamado fenótipo de Leyden, caracterizado por uma hemofilia grave na infância que melhora em puberdade.

Quais são os sinais e sintomas da hemofilia?

A hemofilia pode variar em sua gravidade, dependendo do tipo específico de mutação (defeito genético). O grau dos sintomas depende dos níveis do fator de coagulação afetado. A doença grave é definida como <1% da atividade fatorial, 1% a 5% da atividade fator é doença moderada e maior que 5% da atividade fator constitui doença leve. A extensão do sangramento depende da gravidade (a quantidade de atividade fatorial) e é semelhante para as hemofilia A e B.

Com hemofilia grave (A ou B), o sangramento começa cedo e pode ocorrer espontaneamente. Aqueles com hemofilia leve só podem sangrar excessivamente em resposta a lesão ou trauma. As mulheres portadoras de hemofilia têm graus variáveis ​​de atividade fatorial; algumas podem ter níveis quase normais e não apresentam tendências de sangramento, enquanto outras podem ter menos do que a redução prevista de 50% e podem sangrar com mais frequência do que as mulheres não portadoras.

Na hemofilia grave, os episódios de sangramento geralmente começam nos primeiros 2 anos de vida. Sangramento intenso após circuncisão no sexo masculino, às vezes, é o primeiro sinal da condição. Os sintomas podem se desenvolver mais tarde naqueles com doença moderada ou leve. O sangramento da hemofilia pode ocorrer em qualquer parte do corpo. Os locais mais comuns para sangramento são as articulações, músculos e trato gastrointestinal. Locais específicos e tipos de sangramento são discutidos abaixo.

• Hemartrose (sangramento nas articulações) é característico da hemofilia. Os joelhos e tornozelos são mais freqüentemente afetados. O sangramento causa distensão dos espaços articulares, significante dore, com o tempo, pode ser desfigurante. Com o tempo, ocorre a destruição articular e podem ser necessárias cirurgias de substituição articular.
• Sangramento nos músculos pode ocorrer com a formação de hematoma (síndrome de compartimento)
• Sangramento da boca ou hemorragias nasais pode ocorrer. Sangramento após procedimentos dentários é comum e pode ocorrer vazamento de sangue das gengivas em crianças pequenas quando novos dentes estão em erupção.
• Sangramento do trato gastrointestinal pode levar a sangue nas fezes.
• Sangramento do trato urinário pode levar a sangue na urina (hematúria)
• Hemorragia intracraniana (sangramento no cérebro ou no crânio) pode levar a sintomas como náusea, vômitoe / ou letargia e pode levar à morte.
• Aumento do sangramento após cirurgia ou trauma é característica da hemofilia.

Como é diagnosticada a hemofilia?

A maioria dos pacientes com hemofilia tem um histórico familiar conhecido da doença. No entanto, cerca de um terço dos casos ocorre na ausência de um histórico familiar conhecido. A maioria desses casos sem histórico familiar surge devido a uma mutação espontânea no gene afetado. Outros casos podem ocorrer devido à passagem do gene afetado por uma longa linhagem de portadoras do sexo feminino.

Se não houver histórico familiar conhecido de hemofilia, uma série de exames de sangue pode identificar qual parte ou fator proteico do mecanismo de coagulação do sangue está com defeito se um indivíduo apresentar episódios hemorrágicos anormais.

A contagem de plaquetas (uma partícula essencial para o processo de coagulação) e o teste do tempo de sangramento devem ser medidos, bem como dois índices de coagulação sanguínea, o tempo de protrombina (PT) e o tempo parcial de tromboplastina ativada (aPTT). Um normal contagem de plaquetas, PT normal e aPTT prolongado são característicos da hemofilia A e da hemofilia B. Testes específicos para os fatores de coagulação do sangue podem ser realizados para medir os níveis de fator VII ou IX e confirmar o diagnóstico.

Testes genéticos para identificar e caracterizar as mutações específicas responsáveis ​​pela hemofilia também estão disponíveis em laboratórios especializados.

É possível saber se você é portador de hemofilia?

Como os homens com mutação genética terão hemofilia, um homem que não tem a condição não pode ser portador da doença. Uma mulher que tem um filho com hemofilia conhecida é denominada portadora obrigatória, e nenhum teste é necessário para estabelecer que ela é portadora de hemofilia.

Mulheres cujo status de portador é desconhecido podem ser avaliadas testando os fatores de coagulação ou por métodos para caracterizar a mutação no DNA. Os métodos de triagem de DNA são geralmente os mais confiáveis.

Diagnóstico pré-natal também é possível com testes baseados em DNA realizados em uma amostra obtida através de amniocentese ou amostragem de vilosidades coriônicas. A maioria das pessoas é vista e testada por consultores especializados em doenças geneticamente ligadas.

Quais são os tratamentos para a hemofilia?

A base do tratamento é a substituição dos fatores de coagulação do sangue. Os concentrados do fator de coagulação podem ser purificados a partir de sangue de doadores humanos ou feitos em laboratório usando métodos que não usam sangue de doadores. Esse tipo de terapia é conhecido como terapia de substituição. A terapia de reposição do fator de coagulação é realizada por infusão do concentrado do fator de coagulação na veia, transfusão de sangue. Este tipo de terapia pode ser administrado em casa com instruções e treinamento adequados.

Dependendo da gravidade da condição, a terapia de reposição do fator de coagulação deficiente pode ser realizada conforme a necessidade (chamada de terapia de demanda) ou regularmente para evitar episódios de sangramento (conhecidos como terapia profilática).

Às vezes, as pessoas que têm casos leves de hemofilia A são tratadas com o medicamento desmopressina, também conhecido como DDAVP. Este medicamento estimula a liberação de substâncias das plaquetas que ajudam a formar o plug plaquetário. É administrado lentamente pela via intravenosa (IV) ou, ocasionalmente, na forma de spray nasal.

Dor analgésicos podem ser prescritos para alívio dos sintomas, mas analgésicos que não sejam aspirina medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (como naproxeno, ibuprofeno) deve ser usado, pois esses tipos de drogas inibem ainda mais a capacidade do sangue de coagular. Paracetamol (Tylenol e outros) é frequentemente utilizado para alívio da dor.

Inibidores

Uma complicação importante do tratamento é o desenvolvimento dos chamados inibidores dos fatores de coagulação. Inibidores (anticorpos) são produzidos porque o corpo vê o fator concentrado usado no tratamento de pacientes para reduzir ou prevenir sangramentos, como estranho e ativa uma resposta imune no paciente para destruir as substâncias estranhas (fator VIII ou fator IX).

Os inibidores do fator VIII são os mais comuns e ocorrem em cerca de um terço das pessoas com hemofilia A grave e cerca de 1 em cada 50 pessoas com hemofilia A leve ou moderada. Elas geralmente se desenvolvem na infância naquelas com hemofilia A grave e mais tarde em vida em casos mais leves. Os inibidores destroem os concentrados de reposição do fator VIII, bem como qualquer fator VIII presente no corpo. Esta é uma complicação séria do tratamento, porque o fator concentrado não é mais eficaz no tratamento da doença. A ação dos inibidores para destruir os concentrados do fator VIII mostra diferentes graus de gravidade entre os indivíduos e pode até variar ao longo do tempo no mesmo indivíduo.

Em cerca de dois terços dos casos, os inibidores desaparecem por conta própria ou com tratamento conhecido como terapia de tolerância imunológica (ITT) ou indução de tolerância imunológica (ITI). Nos casos de hemofilia A grave com persistência de inibidores, outros concentrados de fatores, como o concentrado de complexo de protrombina ativado ou o fator VIIa recombinante, são administrados para tentar ajudar a controlar o sangramento.

O desenvolvimento de inibidores do fator IX é muito menos comum e ocorre em cerca de 1% das pessoas com hemofilia B. No entanto, elas podem causar uma doença muito grave. reação alérgica quando o fator IX é concentrado. A terapia de tolerância imunológica para eliminar inibidores é menos bem-sucedida do que com a hemofilia A.

Infecções

Infecções transmitidas pelo sangue, como a HIV vírus e hepatite B e C, foram uma complicação importante do tratamento da hemofilia durante os anos 80. Essas infecções foram transmitidas através do fator concentrado e de outros produtos sangüíneos utilizados no tratamento da hemofilia. O uso de grandes pools de doadores de sangue para preparar concentrados de fatores e a falta de testes específicos para agentes infecciosos contribuíram para a contaminação de produtos derivados de sangue utilizados no tratamento da hemofilia. Em 1985, cerca de 90% das pessoas com hemofilia grave estavam infectadas com o vírus. HIV vírus, e cerca de metade de todas as pessoas com hemofilia estavam HIV-positivo. Hoje, práticas aprimoradas de triagem e fabricação, incluindo técnicas de remoção de vírus, bem como o desenvolvimento de fatores recombinantes, eliminaram essencialmente essa trágica complicação do tratamento.

A hemofilia pode ser evitada?

A hemofilia é uma doença genética (herdada) e não pode ser evitada. Aconselhamento genético, identificação de portadores através de testes genéticos moleculares e pré-natal estão disponíveis diagnósticos para ajudar as pessoas a entenderem o risco de ter um filho com hemofilia.

Qual é a perspectiva (prognóstico) da hemofilia?

Antes do desenvolvimento dos concentrados de fatores, aqueles com hemofilia apresentavam uma expectativa de vida significativamente reduzida. A expectativa de vida antes da década de 1960 para aqueles com hemofilia grave era limitada a 11 anos. Atualmente, a taxa de mortalidade (morte) para homens com hemofilia é o dobro da dos homens saudáveis. Como mencionado anteriormente, o aumento do HIV e hepatite infecções associadas à terapia durante os anos 80 levaram a um aumento correspondente nas taxas de mortalidade.

Atualmente, o tratamento imediato e adequado pode reduzir bastante os riscos de episódios hemorrágicos com risco de vida e a gravidade de danos a longo prazo nas articulações, mas a deterioração das articulações permanece uma complicação crônica da hemofilia.

Quais são os possíveis tratamentos futuros para a hemofilia?

Vários ensaios e estudos estão em andamento para examinar a possibilidade de usar terapia genética para substituir os genes defeituosos na hemofilia. Até o momento, a produção estável e sustentada dos fatores de coagulação deficientes não foi alcançada em humanos, mas essa é uma área de investigação ativa que oferece grandes promessas para o futuro.