Nova abordagem para alívio dos sintomas parece promissora
Os tratamentos direcionados à inflamação não funcionam diretamente para muitas pessoas com doença inflamatória intestinal. Agora, novas pesquisas sugerem que bloquear uma proteína envolvida na coagulação do sangue pode ser uma alternativa promissora.
Depois de estudar dados genéticos de muitas pessoas com doença inflamatória intestinal (DII), cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO, descobriram que aqueles com os sintomas mais graves também tinham maior atividade nos genes associados à coagulação do sangue.
Os genes ativos eram comuns tanto às células inflamatórias quanto às células epiteliais, ou às células do revestimento intestinal.
O gene SERPINE-1 e o PAI-1, que é a proteína que ele codifica, estava particularmente ativo; portanto, a equipe decidiu se concentrar neles.
O PAI-1 e seu gene codificador estão envolvidos nos estágios iniciais da coagulação sanguínea, mas o estudo recente é o primeiro a vinculá-los à inflamação, embora indiretamente.
Os pesquisadores descobriram que um medicamento experimental que bloqueou o PAI-1 aliviou os sintomas da DII em um modelo de camundongo da doença.
O jornal Medicina Translacional em Ciências agora apresenta um relato detalhado do estudo.
“Ninguém nunca pensou em mirar em algo assim”, diz o autor sênior do estudo Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., professor de laboratório e medicina genômica.
“Mas”, acrescenta ele, “aqui encontramos algo que pode ajudar muitas pessoas com DII, especialmente aquelas que não estão se beneficiando muito das terapias atuais”.
De acordo com dados de 2015 do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), cerca de 3 milhões de adultos nos Estados Unidos relataram ter recebido um diagnóstico de colite ulcerosa ou doença de Crohn, as duas condições que compõem a DII.
A principal diferença entre a colite ulcerosa e a doença de Crohn é que, na colite ulcerosa, a inflamação afeta amplamente o cólon, enquanto na doença de Crohn, pode ocorrer em qualquer lugar do trato gastrointestinal.
Os sintomas da DII consistem principalmente de dor abdominal, diarréia, perda de peso e fadiga. Sangramento retal e fezes com sangue também podem afetar aqueles com doenças mais graves.
O tratamento padrão é administrar corticosteróides ou outros medicamentos para suprimir a inflamação. No entanto, para muitas pessoas com DII, isso não funciona ou apenas proporciona um ligeiro alívio.
Os médicos também podem tratar sintomas mais graves com medicamentos fortes que suprimem o sistema imunológico, incluindo aqueles que bloqueiam a proteína imune TNF. Eles podem aliviar os sintomas, mas nem sempre funcionam e também podem aumentar o risco de câncer e infecção.
Em vez de seguir o caminho já bem trilhado de procurar medicamentos direcionados à inflamação, o professor Stappenbeck e sua equipe decidiram seguir uma direção diferente.
Eles realizaram uma pesquisa detalhada de genes que podem contribuir para a DII através de rotas que não estão diretamente relacionadas à inflamação. Para fazer isso, eles analisaram dados genéticos de 1.800 amostras de biópsia de pessoas com DII.
Vários estudos geraram os dados comparando as biópsias de pessoas com DII com aquelas sem DII. As biópsias de pessoas com DII incluíram amostras de tecido intestinal inflamado e não inflamado e de casos de doença grave, moderada e leve.
Foi essa análise que produziu uma lista de genes, todos envolvidos na coagulação sanguínea, que são mais ativos em pessoas com DII.
A descoberta apóia o que outros observaram: que pessoas com DII têm mais de duas vezes mais chances de desenvolver problemas de coagulação sanguínea do que aquelas sem DII, especialmente durante crises.
Eventualmente, a equipe aprimorou a lista para se concentrar SERPINE-1 e sua proteína PAI-1, observando seu alto nível de atividade nas células inflamatórias e epiteliais e o fato de que ambos estavam envolvidos nas fases iniciais da coagulação sanguínea.
“O que é mais emocionante aqui”, observa o professor Stappenbeck, “é que SERPINE-1 e sua proteína parece ser mais altamente expressa em pessoas com a doença mais grave e naquelas que não respondem a produtos biológicos imunossupressores “.
Ele e seus colegas desenvolveram um modelo de IBD em ratos, dando aos ratos um composto que produz os mesmos danos e sintomas no intestino.
Comparados com os ratos de controle que a equipe havia tratado com um composto inofensivo, os ratos com DII perderam peso e seu tecido intestinal mostrou lesões e altos níveis de proteínas e células inflamatórias consistentes com sinais de DII.
Além do que, além do mais, SERPINE-1 a expressão no tecido intestinal dos camundongos IBD foi seis vezes maior que a dos camundongos controle.
A equipe então tratou alguns dos ratos IBD com MDI-2268, um medicamento experimental que bloqueou a ação do PAI-1, e o restante com um placebo.
Comparados aos que receberam placebo, os camundongos IBD que receberam o medicamento experimental começaram a mostrar sinais de melhora na saúde. A perda de peso diminuiu e o tecido intestinal mostrou menos lesões e inflamação reduzida.
Stappenbeck explica: “Encontramos um alvo único que não é uma molécula inflamatória, e, no entanto, bloqueá-lo reduz a inflamação e os sinais de doença, pelo menos em ratos”, acrescentando: “Se mais pesquisas confirmarem nossas descobertas, achamos que esse alvo poderia ser útil para um número maior de pacientes. ”
A equipe sugere que a descoberta levará a novos tipos de tratamento para pessoas com DII que não encontram alívio naquelas que estão atualmente disponíveis.
“Há muito interesse em novas abordagens terapêuticas para a DII, porque a inibição de moléculas inflamatórias não funciona para todos os pacientes. “
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
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