Farmacocinética de camundongo e metabolismo do análogo da curcumina, 4-piperidinona, 3,5-bis[(2-fluorophenyl)methylene]-acetato (3E, 5E) (EF-24; NSC 716993)

Propósito: A curcumina, um ceto-enol constituinte da cúrcuma, tem atividade antitumoral in vitro e in vivo. No entanto, a potência in vivo é baixa devido à má absorção oral. O análogo mono-carbonil, 3,5-bis[(2-fluorophenyl)methylene]O acetato de -4-piperidinona (EF-24, NSC 716993) exibiu atividade de amplo espectro na triagem de linha celular anticâncer NCI e atividade antiangiogênese potente em um ensaio de migração celular HUVEC. O objetivo deste estudo foi caracterizar a farmacologia pré-clínica de EF-24 em camundongos.

Métodos: A estabilidade do plasma EF-24, a ligação às proteínas, a farmacocinética e o metabolismo foram caracterizados utilizando um ensaio LC / MS / MS.

Resultados: Um ensaio LC / MS / MS incorporou precipitação de proteína com metanol, separação por HPLC de fase reversa sob eluição de gradiente usando uma fase móvel de metanol aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico e detecção de ionização por eletropulverização positiva da transição m / z 312> 149 para EF- 24 O ensaio foi linear no intervalo de 7,8-1.000 nM. A ligação às proteínas plasmáticas foi> 98% com ligação preferencial à albumina. A disposição plasmática de EF-24 em camundongos após administração iv de uma dose de 10 mg / kg foi mais adequada para um modelo aberto de 3 compartimentos. Os valores de meia-vida de eliminação terminal e depuração plasmática foram 73,6 min e 0,482 L / min / kg, respectivamente. A biodisponibilidade do EF-24 foi de 60 e 35% após a administração oral e ip, respectivamente. O metabolismo da perda de EF-24 dependente de NADPH em preparações microssomais hepáticas produziu vários metabólitos consistentes com a hidroxilação e redução de EF-24.