Caracterização de fenilpropilamidas substituídas como agonistas altamente seletivos no receptor MT2 de melatonina

A melatonina é um hormônio amplamente distribuído que regula vários processos fisiológicos importantes, incluindo o ritmo circadiano e a adaptação sazonal. Os dois subtipos de receptores de melatonina acoplados à proteína G de mamíferos são os principais responsáveis ​​por mediar as ações da melatonina. Como os agonistas sintéticos da melatonina têm consideráveis ​​potenciais terapêuticos na modulação da insônia e distúrbios do sono relacionados ao circadiano, é altamente desejável desenvolver compostos melatoninérgicos seletivos para subtipos. As potências farmacológicas de uma série de N- substituídos[3-(3-methoxyphenyl)propyl] amidas em relação aos receptores MT (1) e MT (2) de melatonina humana foram avaliadas pelo ensaio de triagem de alto rendimento FLIPR, enquanto sua seletividade de subtipo foi subsequentemente verificada com fosforilação ERK e ensaios de cAMP. A análise da relação estrutura-atividade de ligantes seletivos de subtipo altamente potentes (MT (2) EC (50) 10-90 pM) revelou que um substituinte benziloxil incorporado na posição C6 do anel 3-metoxifenil aumentou dramaticamente a potência MT (2) e ao mesmo tempo, diminuiu a potência de MT (1). A incorporação de porções estruturais que conferem a seletividade de subtipo produziu vários ligantes seletivos de MT (2) extremamente potentes. O ligante seletivo de subtipo mais potente, 2q, tinha uma potência substancialmente maior para o receptor MT (2) do que a melatonina para elevação de [Ca(2+)]i e inibição de cAMP elevado em forscolina. Ligantes seletivos de MT (2) representativos também induziram a fosforilação de ERK em linhas de células recombinantes e nativas, e nenhuma reatividade cruzada com outros 17 GPCRs pôde ser detectada. Esses ligantes representam ferramentas valiosas para delinear os papéis funcionais de subtipos de receptores de melatonina distintos e são candidatos viáveis ​​para o desenvolvimento de drogas.