Ácidos graxos poliinsaturados ω3 para insuficiência cardíaca: efeitos da dose na eficácia e nova sinalização por meio do receptor de ácido graxo livre 4

A insuficiência cardíaca (IC) afeta 5,7 milhões nos Estados Unidos e, apesar da terapia farmacológica bem estabelecida, a taxa de mortalidade em 5 anos permanece próxima a 50%. Além disso, a taxa de mortalidade por IC não diminui há anos, evidenciando a necessidade de novas opções terapêuticas. Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (ω3-PUFAs), o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA) são importantes reguladores da saúde cardiovascular. No entanto, questões de eficácia e mecanismo de ação tornaram o uso de ω3-PUFAs em todas as doenças cardiovasculares (DCV) controverso. Aqui, revisamos estudos recentes em modelos animais de HF indicando que ω3-PUFAs, particularmente EPA, são cardioprotetores, com os resultados indicando um limiar de eficácia. Também examinamos estudos clínicos que sugerem que os ω3-PUFAs melhoram os resultados em pacientes com IC. Devido ao número relativamente pequeno de estudos clínicos de ω3-PUFAs em HF, discutimos a dependência da concentração de EPA nos resultados em ensaios clínicos de DCV para obter informações sobre a eficácia questionável percebida de ω3-PUFAs clinicamente, com os resultados novamente indicando um limite para eficácia. Em última análise, sugerimos que a principal falha dos ω3-PUFAs em ensaios clínicos pode ser a falha em atingir uma concentração terapeuticamente eficaz. Também examinamos estudos mecanísticos que sugerem que os ω3-PUFAs sinalizam através do receptor de ácido graxo livre 4 (Ffar4), um receptor acoplado à proteína G (GPR) para ácidos graxos de cadeia longa (FA), identificando assim um mecanismo de ação inteiramente novo para ω3 – Cardioproteção mediada por PUFA. Finalmente, com base em estudos mecanísticos em animais sugerindo que o EPA previne a fibrose intersticial e a disfunção diastólica, especulamos sobre um benefício potencial para a sinalização de EPA-Ffar4 na insuficiência cardíaca preservada com fração de ejeção.