A revogação da hepatotoxicidade induzida pela cisplatina em camundongos pelo xantorrizol está relacionada ao seu efeito na regulação da transcrição gênica

A cisplatina é um fármaco anticâncer amplamente utilizado, mas em altas doses pode produzir efeitos colaterais indesejáveis, como hepatotoxicidade. Porque Curcuma xanthorrhiza Roxb. (Zingiberaceae) tem sido tradicionalmente usada para tratar doenças hepáticas, o efeito protetor do xanthorrhizol, que é isolado de C. xanthorrhiza, na hepatotoxicidade induzida pela cisplatina foi avaliado em camundongos. O pré-tratamento com xantorrizol (200 mg / kg / dia, po) por 4 dias preveniu a hepatotoxicidade induzida pela cisplatina (45 mg / kg, ip) com significância estatística. Curiosamente, ele revogou a atividade de ligação ao DNA induzida pela cisplatina do fator nuclear-kappaB (NF-kappaB), que consequentemente afetou os níveis de expressão de mRNA de genes dependentes de NF-kappaB, óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e ciclooxigenase-2 (COX -2), mesmo em parte. Também atenuou a atividade de ligação ao DNA suprimida pela cisplatina da proteína ativadora 1 (AP-1). Usando a reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa de exibição diferencial (DDRT-PCR), sete genes regulados positivamente, incluindo a proteína A9 de ligação de cálcio S100 (S100A9) mRNA e determinante antigênico para o RNAm da proteína rec-A e cinco genes regulados negativamente, incluindo protease caseinolítica X (ClpX) RNAm ceruloplasmina (CP) mRNA por cisplatina foram identificados. Embora esses padrões de expressão de mRNA não fossem totalmente consistentes com os padrões de deslocamento do gel, os níveis de expressão alterados pela cisplatina foram revertidos pelo pré-tratamento com xantorrizol. Em conclusão, a capacidade do xantorrizol de regular as atividades de ligação ao DNA dos fatores de transcrição, NF-kappaB e AP-1, poderia ser um possível mecanismo para elucidar o efeito preventivo do xantorrizol na hepatotoxicidade induzida pela cisplatina. Além disso, os genes identificados neste estudo podem ser úteis para compreender o mecanismo de hepatotoxicidade induzida pela cisplatina. Finalmente, o tratamento combinado de xantorrizol e cisplatina pode fornecer mais vantagens do que o tratamento único de cisplatina na terapia do câncer.