A melatonina evita a remodelação adversa do infarto do miocárdio através da via Notch1 / Mfn2

A disfunção mitocondrial está associada ao infarto do miocárdio (MI), um distúrbio no qual Notch1 tem atraído atenção cada vez maior. No entanto, o envolvimento de Notch1 no comprometimento mitocondrial após um IM é pouco compreendido, assim como o papel da proteína 2 associada à fusão mitocondrial (Mfn2). Além disso, ainda não está claro se a melatonina potencializa a via Notch1 / Mfn2 no dano cardíaco pós-IM. Em nosso estudo, pequenos RNAs de interferência contra Notch1 ou Mfn2 e peptídeo Jagged1 foram administrados por meio de injeção intramiocárdica. Três dias após esses tratamentos, o IM foi induzido pela ligadura do ramo descendente anterior. Descobrimos que esta ablação de Notch1 ou Mfn2 agravou a lesão pós-IM, incluindo piora do dano mitocondrial e aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em contraste, Jagged1 melhorou a estrutura e função mitocondrial, diminuiu a produção de ROS e atenuou a lesão pós-IM. Curiosamente, embora a expressão de Mfn2 tenha sido moderadamente regulada pela sinalização de Notch1 no miocárdio, a deficiência de Mfn2 quase eliminou a cardioproteção por Jagged1, conforme evidenciado pela função cardíaca suprimida, fibrose miocárdica agravada, aumento da apoptose celular, piora do comprometimento mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. Essas observações revelaram que Mfn2 desempenha um papel indispensável na proteção contra lesão induzida por MI por Notch1. O mecanismo pode envolver a interrupção de um ciclo prejudicial de dano mitocondrial e geração de ROS. Além disso, a sinalização Notch1 ativada por melatonina e o aumento da expressão de Mfn2 foram revertidos por luzindol, um antagonista não seletivo do receptor de melatonina. Notavelmente, a melatonina atenuou a lesão pós-IM em camundongos normais, mas não em camundongos com deficiência de Notch1 ou Mfn2. Estes resultados demonstram que a melatonina atenua a lesão pós-MI através da via Notch1 / Mfn2 de uma maneira dependente do receptor.