Segmentar o gene ApoE pode ‘parar a doença’
Um novo estudo publicado na revista Natureza descobriu um novo papel para um gene conhecido por ser chave no desenvolvimento da doença de Alzheimer: ApoE. Esse entendimento recém-adquirido oferece aos pesquisadores um novo alvo terapêutico que, eles esperam, em breve lhes permitirá curar a doença.
O autor sênior do novo estudo é o Dr. David Holtzman, chefe do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO. A equipe – liderada pelo Dr. Holtzman – investigou o efeito da variante do gene ApoE4 no desenvolvimento da doença de Alzheimer.
ApoE é um gene responsável pela criação da proteína apolipoproteína E, que – em combinação com gorduras – forma lipoproteínas. Estes últimos transportam colesterol pela corrente sanguínea.
ApoE tem diferentes variantes, ou alelos: e2, e3 e e4. Estudos mostraram que ApoE e4 (ApoE4) coloca os portadores em um risco dramático de desenvolver a doença de Alzheimer.
De fato, pessoas com uma cópia do gene têm duas a três vezes mais chances de desenvolver esse tipo de demência, enquanto aquelas com ambas as cópias têm 12 vezes mais chances de ter a doença.
Além disso, estudos de patologia cerebral mostraram que pessoas com ApoE4 têm mais placas beta amilóides acumuladas no cérebro. A beta-amilóide é uma proteína pegajosa que se agrupa, bloqueando a sinalização de neurônio em neurônio nos pacientes de Alzheimer.
Assim, embora se saiba que o ApoE4 é de alguma forma crucial na doença de Alzheimer, o mecanismo pelo qual esse gene contribui para a formação da doença permanece incerto.
A nova pesquisa do Dr. Holtzman e seus colegas lança alguma luz sobre esse mecanismo. Suas descobertas sugerem que ApoE4 pode “funcionar” exacerbando o dano causado por uma proteína diferente associada à doença de Alzheimer: tau.
Em um cérebro saudável, a proteína tau ajuda a transportar nutrientes e outros suprimentos para os neurônios. Mas, em um cérebro afetado pela doença de Alzheimer, a tau forma emaranhados, que quebram esse sistema de transporte essencial.
Holtzman e sua equipe projetaram um modelo de camundongo no qual os roedores tinham uma forma modificada de tau humana, predispondo-os à formação de emaranhados.
Eles projetaram geneticamente os camundongos para transportar versões humanas do gene ApoE – ou seja, e2, e3 e e4 – em vez da ApoE específica do mouse.
Os pesquisadores acompanharam os ratos por 9 meses. A essa altura, os camundongos que tinham o alelo e4 apresentaram a maior neurodegeneração, enquanto os que possuíam o e2 tiveram o menor número.
Nos camundongos com variações de ApoE, o hipocampo e o córtex entorrinal – que são as duas regiões do cérebro importantes para a memória – haviam se atrofiado. Esses ratos também exibiram danos cerebrais, com inúmeras células cerebrais morrendo.
O estudo descobriu que, quando o ApoE não estava presente, os emaranhados de tau não eram tão prejudiciais. De fato, os ratos que não tinham ApoE não exibiram nenhum dano cerebral.
A equipe também descobriu que as células imunes no cérebro de camundongos com ApoE4 foram ativadas, sugerindo uma forte resposta inflamatória. Por outro lado, camundongos sem ApoE4 não mostraram ativação de células imunes.
“O ApoE4 parece estar causando mais danos do que as outras variantes, porque está instigando uma resposta inflamatória muito maior e é provavelmente a inflamação que está causando lesão”, explica o Dr. Holtzman.
“Mas todas as formas de ApoE – mesmo ApoE2 – são prejudiciais até certo ponto quando a tau está agregando e acumulando. A melhor coisa parece estar nesse cenário: não há ApoE no cérebro ”, acrescenta.
Para examinar se ApoE tem ou não o mesmo papel no cérebro humano, os pesquisadores examinaram amostras de autópsia de 79 pessoas que morreram de patologias de tau e inventaram as variantes de ApoE que essas pessoas tinham.
A análise revelou que os cérebros daqueles com a variante e4 de ApoE exibiram danos mais graves do que aqueles sem a variante.
“Supondo que nossas descobertas sejam replicadas por outras pessoas, acho que reduzir a ApoE no cérebro em pessoas que estão nos estágios iniciais da doença pode impedir mais neurodegeneração”, diz Holtzman.
Ele explica que, como a ApoE é importante para o transporte do colesterol, as poucas pessoas que não possuem o gene desenvolvem completamente doenças cardiovasculares como resultado do acúmulo de colesterol.
Cognitivamente, no entanto, parece não haver papel óbvio para a proteína. “Há pessoas andando por aí que não têm ApoE e estão bem cognitivamente”, diz Holtzman. “Parece não ser necessário para o funcionamento normal do cérebro.”
Ele observa que, até o momento, a pesquisa se concentrou em reduzir a tau ou a beta-amilóide, mas a ApoE ainda não foi direcionada.
“Depois que o tau se acumula, o cérebro degenera […] O que descobrimos foi que, quando o ApoE está lá, ele amplifica a função tóxica da tau, o que significa que, se pudermos reduzir os níveis de ApoE, poderemos interromper o processo da doença. ”
Dr. David Holtzman
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