Proteína sintética bloqueia beta-amilóide tóxico
A doença de Alzheimer é uma doença implacável na qual grupos tóxicos de proteína beta-amilóide se coletam nas células cerebrais. Agora, os cientistas projetaram um peptídeo sintético, ou pequena proteína, que pode bloquear a beta-amilóide em seus estágios iniciais e mais prejudiciais.
O peptídeo sintético, que possui apenas 23 aminoácidos, se dobra em estruturas chamadas folhas alfa. As folhas se ligam a pequenos aglomerados de beta-amilóide e impedem a formação de massas maiores.
Uma equipe da Universidade de Washington (UW) em Seattle e outros centros de pesquisa nos Estados Unidos projetaram e produziram o peptídeo sintético e também o testaram em células e animais.
Os testes mostraram que as folhas alfa do peptídeo reduziram o impacto tóxico do beta-amilóide nas células cerebrais humanas cultivadas. As folhas também bloquearam formas iniciais de beta-amilóide em modelos animais da doença de Alzheimer.
o Anais da Academia Nacional de Ciências está prestes a apresentar um artigo sobre o estudo.
Os pesquisadores dizem que as descobertas podem levar a tratamentos que eliminam beta-amilóide tóxico em suas formas iniciais. Eles também vêem o potencial de usar o peptídeo como base de um teste para diagnosticar a doença de Alzheimer antes que os sintomas surjam.
A beta-amilóide tóxica é uma marca distintiva da doença de Alzheimer. Mas nem todas as formas de beta-amilóide são tóxicas. As células do cérebro, ou neurônios, produzem a proteína de uma forma simples chamada monômero. As formas monoméricas de beta-amilóide realizam trabalhos essenciais nas células do cérebro.
No entanto, em pessoas com doença de Alzheimer, os monômeros beta-amilóides se agrupam em oligômeros, que podem conter até 12 monômeros.
A formação de depósitos de proteínas é uma característica típica de doenças nas quais uma proteína não consegue se dobrar adequadamente na forma necessária para realizar seu trabalho.
Na doença de Alzheimer, os oligômeros continuam a crescer em formas mais longas e, eventualmente, formam depósitos ou placas muito maiores.
A princípio, os cientistas pensaram que as placas eram a forma mais tóxica de beta-amilóide que produzia sintomas da doença de Alzheimer, como perda de memória e capacidade de raciocínio.
No entanto, devido às crescentes evidências, um número crescente de especialistas sugere que os estágios oligômeros anteriores da beta-amilóide provavelmente sejam os mais tóxicos para as células cerebrais.
Os pesquisadores projetaram as folhas alfa peptídicas sintéticas para atingir a beta-amilóide enquanto ela está no estágio de formação de oligômeros.
“Isso é”, diz a autora do estudo correspondente Valerie Daggett, professora de bioengenharia da UW, “sobre como atingir uma estrutura específica de [beta-amyloid] formado pelos oligômeros tóxicos. “
O estudo mostra, ela acrescenta, que é possível conceber folhas alfa de peptídeos sintéticos cujas estruturas “complementem” as do beta-amilóide, uma vez que assume uma forma tóxica, “deixando intactos os monômeros biologicamente ativos”.
O processo de produção de proteínas nas células eventualmente produz moléculas de diversas formas 3D. O primeiro estágio disso envolve dobrar a corrente longa em uma das várias formas básicas.
A equipe do professor Daggett havia descoberto uma dessas formas básicas – a folha alfa – em um trabalho anterior, no qual simulavam a produção de proteínas em computadores.
O estudo recente revela que os oligômeros beta-amilóides adotam o formato da folha alfa, pois formam aglomerados e placas mais longos.
Também mostra que a folha alfa do peptídeo sintético se liga apenas às folhas alfa do oligômero beta-amilóide e que isso neutraliza sua toxicidade.
A equipe usou espectroscópios tradicionais e de última geração para observar como a beta-amilóide progredia de monômeros para oligômeros e placas em células cerebrais humanas cultivadas.
Eles também confirmaram que os oligômeros eram mais prejudiciais às células cerebrais do que as placas. Essa descoberta apóia estudos que descobriram placas beta-amilóides no cérebro de pessoas sem a doença de Alzheimer.
A equipe mostrou que o tratamento de amostras de tecido cerebral de um modelo de camundongo da doença de Alzheimer com folhas alfa de peptídeo sintético levou a uma redução de 82% nos oligômeros beta-amilóides.
Além disso, o tratamento de camundongos vivos com folhas alfa de peptídeo sintético reduziu seus níveis de oligômero beta-amilóide em 40% em 24 horas.
A equipe também realizou experimentos em outro modelo comum da doença de Alzheimer, o verme Caenorhabditis elegans. Estes mostraram que o tratamento com folhas alfa de peptídeo sintético foi capaz de retardar a paralisia devido ao beta-amilóide.
Os vermes tratados também mostraram menos danos no intestino que se desenvolvem quando se alimentam de bactérias que produzem beta-amilóide.
Finalmente, os pesquisadores mostraram que seria possível usar folhas alfa de peptídeo sintético para testar os níveis de oligômeros beta-amilóides.
A professora Daggett e sua equipe já estão experimentando novas versões de folhas sintéticas de peptídeos alfa para encontrar aquelas que podem neutralizar os oligômeros beta-amilóides ainda mais efetivamente.
“[Beta-amyloid] definitivamente desempenha um papel de liderança na doença de Alzheimer, mas enquanto historicamente a atenção está nas placas, mais e mais pesquisas indicam que os beta-oligômeros amilóides são os agentes tóxicos que perturbam os neurônios. ”
Valerie Daggett
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