Modulação da função do transportador ABCG2 do cassete de ligação de ATP ligado à resistência a múltiplas drogas pelo agente quimiopreventivo curcumina do câncer

Curcumina (curcumina I), desmetoxicurcumina (curcumina II) e bisdemetoxicurcumina (curcumina III) são as principais formas de curcuminóides encontradas no açafrão em pó, que exibem atividades anticâncer, antioxidantes e antiinflamatórias. Neste estudo, avaliamos a capacidade dos curcuminóides purificados para modular a função do transportador 482R de tipo selvagem ou do transportador 482T ABCG2 mutante expresso de forma estável em células HEK293 e células MCF-7 FLV1000 e MCF-7 AdVp3000 selecionadas. Os curcuminóides inibiram o transporte de mitoxantrona e feoforbide a de células que expressam ABCG2. No entanto, tanto a citotoxicidade como [(3)H]Os ensaios de acumulação de curcumina I mostraram que os curcuminóides não são transportados por ABCG2. A concentração atóxica de curcumina I, II e III sensibilizou as células que expressam ABCG2 à mitoxantrona, topotecano, SN-38 e doxorrubicina. Esta reversão não foi devido à expressão reduzida porque os níveis da proteína ABCG2 permaneceram inalterados pelo tratamento com curcuminóides 10 mmol / L por 72 horas. A curcumina I, II e III estimulada (2,4 a 3,3 vezes) pela hidrólise de ATP mediada por ABCG2 e os IC (50) s estavam na faixa de 7,5 a 18 nmol / L, sugerindo uma alta afinidade dos curcuminóides para ABCG2. Os curcuminóides também inibiram a fotolmarcação de ABCG2 com [(125)I]iodoarilazidoprazosina e [(3)H]azidopina, bem como o transporte desses dois substratos em células que expressam ABCG2. Os curcuminóides não inibiram a ligação de [alpha-(32)P]8-azidoATP para ABCG2, sugerindo que eles não interagem com o sítio de ligação de ATP do transportador. Coletivamente, esses dados mostram que, entre os curcuminóides, a curcumina I é o modulador mais potente do ABCG2 e, portanto, deve ser considerada como um tratamento para aumentar a eficácia dos quimioterápicos convencionais.