Desligar esta enzima pré-diabetes reversa em camundongos
Direcionar a química da ceramida do corpo de maneira sutil pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos seguros para diabetes tipo 2, doenças cardíacas e outras condições metabólicas.
Essa foi a sugestão feita pelos cientistas após descobrir que eles poderiam reverter o pré-diabetes em camundongos com obesidade silenciando uma enzima responsável pela etapa final da produção de ceramida.
A desativação da enzima, denominada di-hidroceramida-dessaturase 1 (DES1), reduziu os níveis de ceramida no organismo, observaram recentemente Ciência papel sobre o seu trabalho.
A desativação do DES1 também impediu que camundongos com uma dieta rica em gorduras desenvolvessem resistência ao fígado e à insulina. Essas duas condições são os principais fatores de risco para doenças cardíacas e diabetes.
O DES1 controla a conversão da di-hidroceramida em ceramida com um pequeno deslocamento químico de dois átomos de hidrogênio. Essa alteração sutil efetivamente insere uma “ligação dupla na espinha dorsal” da molécula lipídica.
Investigações anteriores já haviam sugerido que a redução dos níveis de ceramida poderia potencialmente reverter doenças metabólicas e diabetes. No entanto, os métodos que eles usaram resultariam em efeitos colaterais graves.
O novo estudo leva a pesquisa a uma direção terapêutica mais promissora. Isso sugere que seria possível reduzir os níveis de ceramida de maneira segura, com um pequeno ajuste no tempo da produção de ceramida.
“Nosso trabalho”, diz o co-autor do estudo, professor Scott A. Summers, presidente do departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da Universidade de Utah, em Salt Lake City, “mostra que as ceramidas têm um papel influente na saúde metabólica”.
“Estamos pensando em ceramidas como o próximo colesterol”, acrescenta.
Os cientistas ainda estão descobrindo como a redução das ceramidas afeta o corpo. No entanto, há evidências, argumenta o professor Summers, de uma ligação entre ceramidas e doenças metabólicas.
Ele diz que alguns médicos já estão realizando testes dos níveis de ceramida como forma de avaliar o risco de doenças cardíacas das pessoas.
“As ceramidas contribuem para a lipotoxicidade subjacente ao diabetes, esteatose hepática [fatty liver]e doenças cardíacas ”, observam os autores do novo estudo.
Se as ceramidas podem ser uma causa de doença, a que finalidade elas servem no corpo? Os pesquisadores investigaram essa questão avaliando o impacto da ceramida no metabolismo.
Em um estudo de 2013 sobre DES1 e ceramidas, o Prof. Summers e seus co-autores discutiram como a obesidade pode aumentar o risco de doença metabólica e como as ceramidas contribuem.
A teoria é que, em pessoas com obesidade, os tecidos do corpo recebem uma abundância de lipídios que eles não podem armazenar, e isso leva a um acúmulo de “moléculas derivadas de gordura que prejudicam a função do tecido”.
Summers e seus colegas descobriram que as ceramidas desencadeiam uma série de processos que aumentam o armazenamento de gordura nas células. Além disso, eles interrompem a capacidade das células de obter energia a partir de açúcar ou glicose.
Os lipídios também retardam o processamento de ácidos graxos. Eles fazem isso de duas maneiras: fazendo com que o fígado armazene mais ácidos graxos e reduzindo a queima de gordura nos tecidos.
As ceramidas também têm outras funções. Uma delas é fortalecer as paredes celulares.
Summers, portanto, sugere que, porque o aumento do armazenamento de gordura aumenta os níveis de ceramida, parece que as ceramidas têm um papel na proteção das células contra a ruptura durante momentos de abundância, quando o corpo aumenta seus estoques de gordura.
No entanto, no caso da obesidade, a ceramida parece assumir o papel de um lipídeo tóxico.
No estudo recente, os pesquisadores reduziram os níveis de ceramida em camundongos desligando a última etapa da síntese de ceramida. Para conseguir isso, eles criaram camundongos geneticamente modificados nos quais podiam desligar o gene do DES1 em animais adultos.
Eles desenvolveram duas maneiras de desativar o DES1: global e seletivamente. Na abordagem global, eles silenciaram o DES1 em todo o corpo. Na abordagem seletiva, eles desligaram a enzima em locais seletivos, como no fígado ou nas células adiposas.
Quando desativaram o DES1 para diminuir as ceramidas em camundongos extremamente obesos com resistência à insulina e fígado gorduroso, eles descobriram que qualquer uma dessas abordagens funcionava. A saúde metabólica dos animais melhorou, apesar de permanecerem obesos.
Seus fígados se livraram da gordura e suas respostas à insulina e à glicose foram tão acentuadas quanto as de ratos magros e saudáveis. Após 2 meses de observação, os animais permaneceram em boa saúde.
Summers explica que, embora os camundongos não tenham perdido peso, seus corpos mudaram a maneira como processavam os nutrientes.
Em outro conjunto de experimentos, a equipe descobriu que a redução dos níveis de ceramida antes de colocar os ratos em dietas ricas em gordura impedia os animais de ganhar peso e desenvolver resistência à insulina.
“Identificamos uma estratégia terapêutica potencial que é notavelmente eficaz e ressalta como sistemas biológicos complexos podem ser profundamente afetados por uma sutil mudança na química. ”
Scott A. Summers
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