Desemaranhando os mecanismos moleculares da atividade antidepressiva do ácido graxo poliinsaturado ômega-3: uma revisão abrangente da literatura

Os transtornos depressivos maiores (MDDs) estão frequentemente associados a uma deficiência de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 de cadeia longa (PUFAs ω-3), bem como a sinais de inflamação de baixo grau. Estudos epidemiológicos e dietéticos sugerem que uma alta ingestão de peixes, a principal fonte de PUFAs ω-3, está associada a taxas mais baixas de TDM. Meta-análises de ensaios de intervenção de PUFAs ω-3 randomizados e controlados por placebo sugerem que principalmente o ácido eicosapentaenóico (EPA), mas não o ácido docosahexaenóico (DHA), é responsável pelo efeito antidepressivo proposto. Nesta revisão, dissecamos o conhecimento biológico atual sobre EPA e DHA e seus metabólitos lipídicos bioativos para buscar uma explicação farmacológica para esta, até o momento, observação clínica inexplicada. Por meio da conversão enzimática por ciclooxigenase (COX), lipoxigenase (ALOX) e monooxigenase do citocromo P-450 (CYP), o EPA e o DHA são metabolizados nos principais mediadores lipídicos antiinflamatórios e pró-resolução. Além disso, ambos os PUFAs ω-3 são precursores de endocanabinóides, com efeitos conhecidos na imunomodulação, neuroinflamação, ingestão de alimentos e humor. Finalmente, ambos os PUFAs ω-3 são cruciais para a estrutura e organização de membranas e jangadas lipídicas. Embora a maioria dos efeitos biológicos sejam compartilhados por esses dois PUFAs ω-3, algumas características distintas podem ser identificadas: (1) A via preferencial da monooxigenase CYP para EPA e eicosanóides derivados de EPA; (2) As altas afinidades para o receptor CB2 da EPEA derivada de EPA e seu metabólito epóxi 17,18-EEQ-EA, enquanto os endocanabinóides derivados de DHA não têm tais afinidades para o receptor; (3) A competição do EPA, mas não do DHA, com o ácido araquidônico (AA) por glicerofosfolipídios específicos. EPA e AA são preferencialmente incorporados em fosfatidilinositóis, enquanto DHA é principalmente incorporado em fosfatidil-etanolamina, -serina e -colina. Propomos que essas características distintas podem explicar a atividade antidepressiva superior dos PUFAs ω-3 ricos em EPA e que esses são novos alvos potenciais para futuras drogas antidepressivas.