A via do elemento de resposta antioxidante Keap1-Nrf2: uma revisão de sua regulação pela melatonina e o proteassoma

Os inibidores da melatonina e do proteassoma regulam positivamente as enzimas antioxidantes, incluindo superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GP), hemoxigenase 1 (HO-1) e NADPH: quinona oxidoredutase (NQO1). Evidências recentes sugerem que a ação antioxidante dos inibidores da melatonina e do proteassoma envolve a via Keap1-ARE (elemento de resposta antioxidante Keap1) por meio da regulação positiva de Nrf2. Os inibidores da melatonina e do proteassoma suprimem a degradação do Nrf2 e também aumentam sua translocação nuclear. No núcleo, o Nrf2, juntamente com um cofator, estimula a transcrição de enzimas antioxidantes e enzimas desintoxicantes. O complexo ligase (E3) (Keap1-Cul3-Rbx1) responsável pela ubiquitinação de Nrf2, antes da degradação do proteassoma, também ubiquitina a quinase IkB e o fator antiapoptótico Bcl-2 e, possivelmente, proteínas adicionais. Em vários sistemas, o NF-κB, que é inibido pelo IkBα, é regulado negativamente pelos inibidores do proteassoma, bem como pela melatonina. Da mesma forma, nas células leucêmicas, o Bcl-2 é regulado negativamente pelo inibidor do proteassoma, bortezomibe, e também pela melatonina. Assim, a administração de melatonina modula a atividade de três substratos separados da ubiquitina ligase Keap1-Cul3-Rbx1. Esses fatos podem ser explicados pela hipótese de que a melatonina interage com o complexo ubiquitina ligase ou, mais provavelmente, pela hipótese de que a melatonina atua como um inibidor de proteassoma. Um estudo recente documentou que a melatonina atua como um inibidor do proteassoma em células cancerosas, bem como inibindo a atividade semelhante à quimiotripsina em sistemas livres de células dessas células. Mais estudos, no entanto, são necessários para esclarecer a interação da melatonina e do sistema ubiquitina-proteassoma no que se refere ao estresse oxidativo.