A melatonina suprime a ativação de células estreladas hepáticas por meio da inibição mediada por RORα da 5-lipoxigenase

A fibrose hepática é um tecido cicatricial resultante de um processo descontrolado de cicatrização de feridas em resposta a uma lesão hepática crônica. A lesão hepática gera uma reação inflamatória que ativa as células estreladas hepáticas (HSC) que se transdiferenciam das células quiescentes que controlam o metabolismo do retinol em miofibroblastos proliferativos e migratórios que produzem quantidades excessivas de proteínas da matriz extracelular, em particular o colágeno 1a1 (COL1A1). Embora a fibrose hepática seja reversível, nenhuma terapia medicamentosa eficaz está disponível para prevenir ou reverter a ativação de HSC. A melatonina tem propriedades hepatoprotetoras potentes em uma variedade de modelos de lesão hepática aguda e crônica e suprime a fibrose hepática. No entanto, ainda não está claro se a melatonina atua indiretamente ou diretamente nas HSC para prevenir a fibrose hepática. Aqui, estudamos o efeito da melatonina em HSC de rato ativado por cultura. A melatonina suprimiu de forma dependente da dose a expressão dos marcadores de ativação de HSC Col1a1 e alfa-actina de músculo liso (αSMA, Acta2), bem como a proliferação de HSC e perda de gotículas de lipídios. O receptor-alfa órfão relacionado ao receptor de ácido retinóico do sensor nuclear de melatonina (RORα / Nr1f1) foi expresso em HSC quiescente e ativado, enquanto os receptores de melatonina membranosos (Mtrn1a e Mtrn1b) não foram. O agonista sintético RORα SR1078 suprimiu mais potentemente a expressão de Col1a1 e αSma, proliferação de HSC e perda de gotículas de lipídios, enquanto o antagonista RORα SR1001 bloqueou as características antifibróticas da melatonina. A melatonina e o SR1078 inibiram a expressão de Alox5, que codifica 5-lipoxigenase (5-LO). O inibidor farmacológico 5-LO AA861 reduziu a expressão de Acta2 e Col1a1 em HSC ativado. Concluímos que a melatonina suprime diretamente a ativação de HSC por meio da inibição mediada por RORα da expressão de Alox5, que fornece novos alvos de drogas para tratar a fibrose hepática.