A curcumina dietética neutraliza a deposição de transtirretina extracelular: insights sobre o mecanismo de inibição da amiloide

As amiloidoses transtirretina (ATTR) são doenças devastadoras caracterizadas por neuropatia progressiva e / ou cardiomiopatia para as quais são necessárias novas estratégias terapêuticas. Recentemente, mostramos que a curcumina (diferuloilmetano), o principal polifenol bioativo da cúrcuma, suprime fortemente a formação de fibrilas TTR in vitro, seja pela estabilização do tetrâmero TTR ou pela geração de pequenos intermediários não fibrilares que são inócuos para células neuronais em cultura. No presente estudo, pretendemos avaliar o efeito da curcumina na amiloidogênese TTR in vivo, usando um modelo de camundongo bem caracterizado para polineuropatia amiloidótica familiar (FAP). Os camundongos receberam 2% (p / p) de curcumina na dieta ou dieta controle por um período de seis semanas. A suplementação de curcumina resultou em níveis de estado estacionário micromolar no plasma, conforme determinado por LC / MS / MS. Mostramos que a curcumina se liga seletivamente aos locais de ligação da TTR tiroxina do tetrâmero sobre todas as outras proteínas plasmáticas. O efeito na estabilidade do TTR no plasma foi determinado por focagem isoelétrica (IEF) e a curcumina foi encontrada para aumentar significativamente a resistência do tetrâmero de TTR à dissociação. Mais importante ainda, a análise de imunohistoquímica (IHC) de tecidos de camundongos demonstrou que a curcumina reduziu a carga de TTR em até 70% e diminuiu a citotoxicidade associada à agregação de TTR ao diminuir a ativação do receptor de morte Fas / CD95, retículo endoplasmático (ER) chaperona BiP e 3- nitrotirosina nos tecidos. Tomados em conjunto, nossos resultados destacam o uso potencial da curcumina como uma molécula líder para a prevenção e o tratamento da amiloidose TTR.