Um novo análogo da curcumina (H-4073) aumenta a eficácia terapêutica do tratamento com cisplatina no câncer de cabeça e pescoço

A quimioterapia constitui a modalidade padrão de tratamento para carcinomas de células escamosas localizados de cabeça e pescoço (CECP). No entanto, muitos pacientes não respondem e apresentam recidiva após este tratamento devido à aquisição de quimio-resistência. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novos medicamentos que possam reverter o fenótipo resistente. A curcumina, o constituinte da especiaria açafrão, demonstrou ter propriedades antiinflamatórias, antioxidantes e antiproliferativas em vários tipos de tumor. No entanto, o uso de curcumina foi limitado devido à sua baixa bioabsorção. Recentemente, uma nova classe de análogos da curcumina, com base em diarilidenilpiperidonas (DAP), foi desenvolvida incorporando uma ligação piperidona à estrutura da beta-dicetona e substituições de flúor nos grupos fenil. Neste estudo, avaliamos a eficácia do H-4073, uma variante parafluorinada do DAP, usando modelos de câncer de cabeça e pescoço in vitro e in vivo. Nossos resultados demonstram que o H-4073 é um potente agente antitumoral e que inibiu significativamente a proliferação celular em todas as linhagens de células HNSCC testadas de maneira dose-dependente. Além disso, o pré-tratamento de linhas de células HNSCC resistentes à cisplatina com H-4073 reverteu significativamente a resistência à quimio, conforme observado pelo ensaio de viabilidade celular (MTT), ensaio de apoptose (ligação de anexina V) e caspase-3 clivada (Western blot). O H-4073 mediou seus efeitos antitumorais ao inibir as vias de sinalização de JAK / STAT3, FAK, Akt e VEGF que desempenham papéis importantes na proliferação celular, migração, sobrevivência e angiogênese. No modelo de xenoenxerto de camundongo SCID, o H-4073 aumentou significativamente os efeitos antitumorais e antiangiogênese da cisplatina, sem adição de toxicidade sistêmica. Curiosamente, o H-4073 inibiu a angiogênese tumoral ao bloquear a produção de VEGF pelas células tumorais, bem como inibir diretamente a função das células endoteliais. Tomados em conjunto, nossos resultados sugerem que o H-4073 é um agente antitumoral potente e pode ser usado para superar a resistência à quimioterapia em HNSCC.