Transplantes seriados de tumores mamários induzidos por DMBA em ratos Fischer como sistema modelo para câncer de mama humano. VI. O papel de diferentes formas de estresse associado ao tumor para a regulação da secreção de melatonina pineal

Estudos anteriores em pacientes com câncer de mama humano mostraram um declínio nos níveis de melatonina circulantes correspondentes ao crescimento do tumor primário e um aumento quando ocorreu recidiva. O objetivo da presente investigação foi estudar em um modelo experimental os possíveis mecanismos envolvidos. Ratos F344 Fischer consanguíneos foram usados ​​para passagens em série derivadas de um adenocarcinoma mamário induzido quimicamente. Animais com carcinossarcomas de crescimento lento na passagem 2 mostraram uma elevação significativa da melatonina urinária noturna (23,00-07,00 h; + 50%, p <0,05) e um aumento nominal na melatonina plasmática (+ 41%; 02,00-03,00 h) . Em contraste, esses parâmetros foram significativamente deprimidos em animais com sarcomas de crescimento rápido (melatonina urinária: -22%, p <0,025; melatonina plasmática: -56%, p <0,01). Na passagem 2 a N-acetilserotonina pineal noturna (02.00-03.00 h) foi significativamente aumentada (+ 62%, p <0,05) provavelmente devido a um aumento da atividade da serotonina-N-acetiltransferase (SNAT, + 45%), o limitador da taxa etapa da biossíntese da melatonina pineal convertendo serotonina em N-acetilserotonina. A ativação do SNAT pode ser devido a uma estimulação do sistema nervoso simpático (noradrenalina urinária; NA: + 243%, p <0,005) quando o sistema imunológico celular respondeu ao crescimento do tumor (biopterina urinária, + 214%, p <0,005) . Na passagem 12 SNAT e N-acetilserotonina não foram afetados, mas foi encontrada uma depleção de triptofano plasmático (-34%, p <0,0001), o aminoácido precursor da melatonina. O declínio marginal na serotonina pineal (-18%, p <0,05) contesta que o esgotamento drástico na melatonina circulante (-56%, p <0,01) pode ser explicado exclusivamente por uma disponibilidade reduzida de triptofano. Portanto, o envolvimento de um mecanismo adicional deve ser postulado, como a degradação da melatonina via indoleamina 2,3-dioxigenase, uma enzima extra-hepática que foi detectada no tecido tumoral e está relacionada ao triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) . TDO ocorre apenas no fígado, é altamente específico para L-triptofano e é induzido por glicocorticóides que seriam responsáveis ​​pela depleção observada de triptofano plasmático resultante de uma ativação associada ao tumor do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (corticosterona urinária + 208% , p <0,01). Essas descobertas apresentam as primeiras explicações para a modulação previamente observada dos níveis de melatonina em pacientes com câncer, mas também ilustram o alto grau de complexidade dos mecanismos envolvidos nas interações entre o crescimento do tumor e o sistema imunoneuroendócrino.