Síntese Total Assimétrica de (-)-Feocaulisina A

As propriedades terapêuticas do Curcuma (família do gengibre e da cúrcuma) são conhecidos há muito tempo na medicina tradicional. No entanto, apenas recentemente sesquiterpenos do tipo guaiane foram extraídos de Curcuma phaeocaulis foram submetidos a testes biológicos, e sua bioatividade aumentada foi destacada. Entre esses compostos, a feocaulisina A mostrou notável atividade anti-inflamatória e anticancerígena, que parece estar ligada à única porção acetal em ponte incorporada em sua estrutura tetracíclica. Impulsionados pelo perfil biológico promissor da feocaulisina A e pela ausência de uma rota sintética para o seu fornecimento, implementamos a primeira síntese total enantiosseletiva da feocaulisina A em 17 etapas com 2% de rendimento global. Nosso projeto de rota baseia-se na identificação de um intermediário de lactona enantioenriquecido, adaptado com uma fração de cetona e um sistema de alceno conjugado. Aproveitando a reatividade do acoplamento de carbonil-olefina umpolung habilitada pelo diiodeto de samário redutor arquetípico de transferência de um único elétron (SET) (SmI₂), o intermediário lactona foi submetido a dois SmI sequenciais₂ciclizações mediadas para construir estereosseletivamente o núcleo policíclico do produto natural. Crucialmente, explorando a natureza inata da esfera interna da redução de carbonila usando SmI₂, usamos uma estratégia de bloqueio estérico para tornar os locais SET não receptivos e, assim, alcançar a redução quimioseletiva em um substrato complexo. Nossa rota assimétrica permitiu a elucidação do isômero natural da feocaulisina A e fornece uma plataforma sintética para acessar outros sesquiterpenos do tipo guaiane de C. phaeocaulis─bem como seus derivados sintéticos─para química medicinal e design de drogas.