Por que alguns cânceres de mama se tornam resistentes ao tratamento?
A maioria dos cânceres de mama é positiva para o receptor de estrogênio, o que significa que os sinais recebidos do hormônio estrogênio promovem o crescimento dos tumores. Para impedir que esses cânceres se espalhem, geralmente são prescritos inibidores de estrogênio. Mas o que acontece quando os tumores desenvolvem resistência ao tratamento?
Estudos sugerem que “aproximadamente 70%” de todos os cânceres de mama são positivos para receptores de estrogênio (ER-positivos).
Esses tipos de câncer são normalmente tratados com medicamentos – como tamoxifeno e fulvestrant – que diminuem os níveis do hormônio ou inibem os receptores de estrogênio para impedir a propagação dos tumores. Isso é conhecido como terapia endócrina.
No entanto, cerca de um terço das pessoas tratadas com esses medicamentos desenvolvem resistência a eles, o que afeta negativamente suas chances de sobrevivência. Os mecanismos subjacentes à resistência dos tumores à terapia não são bem compreendidos e atualmente representam um grande desafio.
Recentemente, no entanto, especialistas do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, MA, fizeram progressos significativos na descoberta do que exatamente acontece nos corpos de pessoas nas quais a terapia endócrina não funciona.
Myles Brown – o diretor do Centro de Epigenética Funcional do Câncer do Instituto – e seus colegas investigaram como certas mutações genéticas tornam as células cancerígenas mais resistentes, facilitando a metástase. Espera-se que suas descobertas possam levar a abordagens mais eficazes para pacientes que não respondem bem aos tratamentos tradicionais.
Os resultados do estudo da equipe foram publicados na revista Célula cancerígena.
Em um estudo anterior, o Dr. Rinath Jeselsohn – que também co-liderou a nova pesquisa – e a equipe anterior viram que mutações no gene do receptor de estrogênio das células cancerígenas eram em grande parte responsáveis pela resistência do câncer ao tratamento.
Na ocasião, os cientistas observaram essas mutações nos tumores metastáticos de mulheres que receberam terapia endócrina e não responderam a ela.
Após essa descoberta, o Dr. Jeselsohn e seus colegas analisaram essas mutações usando modelos de laboratório de câncer de mama ER-positivo, observando que eles apoiavam a resistência do câncer aos medicamentos tamoxifeno e fulvestrant.
O novo estudo revelou mecanismos adicionais que os pesquisadores não tinham conhecimento anteriormente.
Além de permitir que os tumores se adaptem à privação de estrogênio, as mutações genéticas também foram responsáveis pela ativação de genes que permitiriam que os tumores de câncer se espalhassem ainda mais.
Tais mutações – que permitem que os genes obtenham funções surpreendentes e novas – são chamadas de mutações neomórficas.
Portanto, o efeito das mutações genéticas é duplo, permitindo que o tumor de câncer realize duas “linhas de ataque” distintas ao mesmo tempo.
“[E]Embora as terapias medicamentosas estejam selecionando tumores que podem crescer sem estrogênio “, explica o Dr. Brown,” as mutações também conferem uma vantagem metastática ao tumor “.
Uma vez que eles observaram os efeitos de mutações nos tumores de câncer de mama, Brown e seus colegas se voltaram para as modernas ferramentas de edição de genes – CRISPR-Cas9 – para identificar exatamente quais genes estavam no centro das alterações relacionadas aos receptores de estrogênio.
Isso revelou que um gene em particular, chamado CDK7, pode ser um alvo para novos tratamentos contra o câncer. Esse gene normalmente codifica a enzima cinase dependente de ciclina 7.
O Dr. Brown e sua equipe se interessaram particularmente pelo potencial desse gene como alvo, uma vez que a pesquisa existente já encontrou maneiras de bloquear a expressão da CDK7.
Nathanael Gray, também do Dana-Farber Cancer Institute, experimentou um inibidor do CDK7 há alguns anos. Esse inibidor experimental é chamado THZ1 e mostrou potencial como um auxiliar para o fulvestrant da droga.
A combinação de fulvestrant e THZ1 foi eficaz tanto em culturas de células de câncer de mama ER-positivo quanto em modelos animais da doença, diminuindo significativamente o crescimento do tumor.
O Dr. Brown e seus colegas acreditam que, ao juntar dois e dois, por assim dizer, através das descobertas combinadas de todos esses estudos liderados pelo Instituto de Câncer Dana-Farber, os especialistas podem ser capazes de planejar tratamentos eficazes para o câncer de mama ER-positivo que não respondem apenas à terapia endócrina.
“Esses resultados apóiam o potencial dessa combinação como estratégia terapêutica para superar a resistência endócrina causada pelos mutantes do ER”, sugerem os pesquisadores.
A Dra. Jeselsohn e seus colegas estão atualmente tentando desenvolver inibidores adequados da CDK7, e “esperam testar esses medicamentos e desenvolver um ensaio clínico para pacientes com câncer de mama metastático ER-positivo”.
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