O tratamento crônico com melatonina resgata déficits eletrofisiológicos e neuromorfológicos em um modelo de camundongo com síndrome de Down

O camundongo Ts65Dn (TS), o modelo mais comumente usado da síndrome de Down (DS), exibe várias características fenotípicas importantes dessa condição. Em particular, esses animais apresentam hipocelularidade em diferentes áreas do SNC devido à neurogênese prejudicada e apresentam alterações na plasticidade sináptica que comprometem seu desempenho cognitivo. Além disso, o aumento do estresse oxidativo durante a idade adulta contribui para a progressão da deterioração cognitiva e neuronal relacionada à idade. Demonstramos anteriormente que o tratamento crônico com melatonina melhora o aprendizado e a memória e reduz a neurodegeneração colinérgica em camundongos TS. No entanto, os mecanismos moleculares e fisiológicos que medeiam esses efeitos cognitivos benéficos ainda não são totalmente compreendidos. Neste estudo, analisamos os efeitos do tratamento crônico com melatonina em diferentes mecanismos que foram propostos para fundamentar as deficiências cognitivas observadas em camundongos TS: neurogênese reduzida, plasticidade sináptica alterada, inibição sináptica aumentada e dano oxidativo. O tratamento crônico com melatonina resgatou a neurogênese adulta prejudicada e a diminuição da densidade das células granulares do hipocampo em camundongos trissômicos. Além disso, a administração de melatonina reduziu a inibição sináptica em camundongos TS, aumentando a densidade e / ou atividade das sinapses glutamatérgicas no hipocampo. Esses efeitos foram acompanhados por uma recuperação completa do LTP hipocampal em animais trissômicos. Finalmente, o tratamento com melatonina diminuiu os níveis de peroxidação lipídica no hipocampo de camundongos TS. Estes resultados indicam que os efeitos de aumento cognitivo da melatonina em camundongos TS adultos podem ser mediados pela normalização de suas anormalidades eletrofisiológicas e neuromorfológicas e sugerem que a melatonina representa um tratamento eficaz no retardo da progressão da neuropatologia da SD.