Novos inibidores de fosforilação STAT3 exibem atividade supressora de crescimento potente em células de câncer pancreático e de mama

A ativação constitutiva do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) é frequentemente detectada na maioria dos tipos de câncer humano, onde desempenha papéis importantes na sobrevivência, resistência a medicamentos, angiogênese e outras funções. Ter como alvo a sinalização de STAT3 constitutiva é, portanto, uma abordagem terapêutica atraente para esses cânceres. Recentemente, desenvolvemos novos inibidores de STAT3 de pequenas moléculas, conhecidos como FLLL31 e FLLL32, que são derivados da curcumina (o composto bioativo primário da cúrcuma). Estes compostos são projetados para se ligarem seletivamente à Janus quinase 2 e ao domínio de homologia STAT3 Src-2, que desempenham papéis cruciais na dimerização de STAT3 e transdução de sinal. Aqui, mostramos que FLLL31 e FLLL32 são inibidores eficazes da fosforilação de STAT3, atividade de ligação de DNA e transativação in vitro, levando ao impedimento de múltiplos processos oncogênicos e à indução de apoptose em linhagens de células de câncer de mama e pancreático. FLLL31 e FLLL32 também inibem a formação de colônias em ágar mole e invasão celular e exibem sinergia com a droga anticâncer doxorrubicina contra células de câncer de mama. Além disso, mostramos que FLLL32 pode inibir a indução da fosforilação de STAT3 por IFNalfa e interleucina-6 em células de câncer de mama. Também mostramos que a administração de FLLL32 pode inibir o crescimento tumoral e a vascularidade em xenoenxertos de embrião de galinha, bem como reduzir substancialmente os volumes de tumor em xenoenxertos de camundongo. Nossas descobertas destacam o potencial desses novos compostos e sua eficácia no direcionamento de cânceres de pâncreas e de mama que exibem sinalização STAT3 constitutiva.