Melatonina como adjuvante à hipotermia terapêutica em um modelo de leitão de encefalopatia neonatal: um estudo translacional

A hipotermia terapêutica é apenas parcialmente protetora para a encefalopatia neonatal; há uma necessidade urgente de desenvolver tratamentos que aumentem o resfriamento. Nosso objetivo foi avaliar a segurança, eficácia e farmacocinética de 5 e 15 mg / kg / 24 h melatonina (formulação patenteada) administrada 2 he 26 h após hipóxia-isquemia (HI) com resfriamento em um modelo de leitão. Após IA moderada, 30 leitões eram elegíveis e randomizados para: i) Hipotermia (33,5 ° C, 2-26 h) e veículo (HT + V; n = 13); b) HT e 5 mg / kg de melatonina ao longo de 6 h em 2 h e 26 h após HI (HT + Mel-5; n = 4); c) HT e 15 mg / kg de melatonina ao longo de 6 h em 2 h e 26 h após HI (HT + Mel-15; n = 13). A terapia intensiva foi mantida por 48 horas; MRS cerebral foi adquirido e morte celular (TUNEL) avaliada em 48 h. Comparando HT + V com HT + Mel-5 e HT + Mel-15, não houve diferença na pressão arterial ou suporte inotrópico necessário, Lactato cerebral / N acetilaspartato em 24 he 48 h foi semelhante, ATP / pool de fosfato foi maior para HT + Mel-15 contra HT + V em 24 h (p = 0,038), mas não 48 h. Uma redução localizada na morte celular TUNEL positiva foi observada no córtex sensório-motor no grupo de melatonina 15 mg / kg (HT + Mel-15 versus HT + V; p <0,003), mas não no grupo de melatonina 5 mg / kg (HT + Mel-5 versus HT + V; p = 0,808). Os níveis terapêuticos putativos de melatonina foram alcançados 8 h após HI (10⁴ aumento da linha de base; ~ 15-30 mg / l). Os níveis médios ± DP de pico de melatonina no plasma após a primeira infusão foram 0,0014 ± 0,0012 mg / l no grupo HT + V, 3,97 ± 1,53 mg / l no grupo HT + Mel-5 e 16,8 ± 8,3 mg / l no grupo HT + Grupo Mel-15. A proteção era dependente da dose; 15 mg / kg de melatonina iniciada 2 h após HI, administrada ao longo de 6 h, foi bem tolerada e aumentou a proteção hipotérmica no córtex sensório-motor. A obtenção mais precoce de níveis terapêuticos de melatonina no plasma pode otimizar a proteção, visando eventos iniciais de lesão de reperfusão. A janela de tempo para intervenção com melatonina, como terapia adjuvante com resfriamento, tende a ser estreita e deve ser considerada na elaboração de estudos clínicos futuros.