Ligação de derivados de isoxazol e pirazol de curcumina com o domínio de ligação do ativador da nova proteína quinase C


A família da proteína quinase C (PKC) de serina / treonina quinases é um alvo de droga atraente devido ao seu envolvimento na regulação de várias funções celulares, incluindo crescimento celular, diferenciação, metabolismo e apoptose. O ativador de PKC endógeno diacilglicerol contém duas longas cadeias de carbono, que estão ligadas à porção glicerol via ligação éster. O produto natural curcumina (1), o constituinte ativo de Curcuma L., contém dois grupos carbonila e dois grupos hidroxila. Ele modula a atividade de PKC e se liga ao local de ligação do ativador (Majhi et al., Bioorg. Med. Chem.2010, 18, 1591). Para investigar o papel dos grupos carbonil e hidroxil da curcumina na ligação de PKC e para desenvolver derivados de curcumina como moduladores de PKC eficazes, sintetizamos vários derivados de isoxazol e pirazol de curcumina (2-6), caracterizamos suas propriedades de absorção e fluorescência e estudamos suas propriedades interação com o segundo subdomínio C1B rico em cisteína de ligação do ativador de PKCδ, PKCε e PKCθ. Os EC (50) s dos derivados de curcumina para extinção de fluorescência de proteína variaram na faixa de 3-25 μM. Todos os derivados mostraram maior ligação com o PKCθC1B em comparação com PKCδC1B e PKCεC1B. Os máximos de emissão de fluorescência de 2-5 foram deslocados para o azul na presença dos domínios C1B, confirmando a sua ligação à proteína. O docking molecular revelou que os derivados de hidroxila, carbonila e pirazol da curcumina (1), pirazol (2) e isoxazol (4) formam ligações de hidrogênio com os resíduos de proteína. O presente resultado mostra que os derivados de isoxazol e pirazol se ligam ao local de ligação do ativador de novos PKCs e os grupos carbonil e hidroxi da curcumina desempenham papéis no processo de ligação, dependendo da natureza do derivado de curcumina e do isotipo PKC usado.



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