Envolvimento de membros da família Bcl-2, fosfatidilinositol 3′-quinase / AKT e p53 mitocondrial na apoptose induzida por curcumina (diferulolilmetano) no câncer de próstata

A curcumina (diferulolilmetano), princípio ativo derivado do rizoma da planta Curcuma longa, possui atividade anticâncer in vitro e in vivo. Embora a curcumina possua propriedades quimiopreventivas contra vários tipos de câncer, os mecanismos moleculares pelos quais ela inibe o crescimento celular e induz a apoptose não são claramente compreendidos. Nossos dados revelaram que a curcumina inibiu o crescimento e induziu a apoptose em células de câncer de próstata andrógeno-dependentes e independentes, mas não teve efeito em células epiteliais de próstata humanas normais. A curcumina regulou negativamente a expressão de Bcl-2 e Bcl-XL e regulou positivamente a expressão de p53, Bax, Bak, PUMA, Noxa e Bim. A curcumina regulou positivamente a expressão de p53, bem como sua fosforilação na serina 15 e a acetilação de uma maneira dependente da concentração. A acetilação da histona H3 e H4 foi aumentada em células tratadas com curcumina, sugerindo que a modificação da histona pode regular a expressão gênica. O tratamento de células LNCaP com curcumina resultou na translocação de Bax e p53 para mitocôndrias, produção de espécies reativas de oxigênio, queda no potencial de membrana mitocondrial, liberação de proteínas mitocondriais (citocromo c, Smac / DIABLO e Omi / HtrA2), ativação de caspase-3 e indução de apoptose. Além disso, a curcumina inibiu a expressão das subunidades p110 e p85 de fosfatidil-inositol-3 quinase (PI3K) e a fosforilação de Ser 473 AKT / PKB. A regulação negativa de AKT por inibidores de PI3K (Wortmannin e LY294002) e AKT, ou por AKT negativo dominante, aumentou a apoptose induzida por curcumina, enquanto a transfecção de AKT constitutivamente ativo atenuou esse efeito. Da mesma forma, a fosfatase de tipo selvagem e o homólogo de tensina deletados do cromossomo 10 (PTEN) aumentaram a apoptose induzida por curcumina e, em contraste, PTEN inativo (G129E e G129R) inibiu a apoptose induzida por curcumina. A superexpressão de AKT constitutivamente ativo inibiu a translocação de p53 induzida por curcumina para a mitocôndria e a liberação de Smac para o citoplasma, enquanto a inibição de AKT por AKT negativo dominante aumentou a translocação de p53 induzida por curcumina para a mitocôndria e a liberação de Smac. Nosso estudo estabelece um papel para AKT na modulação da ação direta de p53 na via de morte mitocondrial dependente de caspase e sugere que essas moléculas biológicas importantes interagem no nível da mitocôndria para influenciar a sensibilidade à curcumina. Essas propriedades da curcumina sugerem fortemente que ela poderia ser usada como um agente quimiopreventivo do câncer.