Derivados de melatonina doadores de NO: síntese e caracterização farmacológica in vitro

Numerosos estudos documentam que a melatonina possui uma atividade antioxidante de amplo espectro. Ele captura várias espécies reativas de oxigênio (ROS), como radicais hidroxila e peroxila, oxigênio singlete e ácido hipocloroso. Também inibe as reações induzidas por peroxinitrito. Sabe-se que a progressão da aterosclerose envolve a oxidação induzida por ROS de lipoproteínas de baixa densidade no espaço subendotelial e a depleção de óxido nítrico (NO) nos vasos sanguíneos, bem como uma diminuição da sensibilidade dos vasos às ações do NO. Considerando isso, uma série de novos antioxidantes doadores de NO foram projetados e sintetizados pela união de melatonina com frações nitrooxi e furoxano doadores de NO como agentes polivalentes potencialmente úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares envolvendo alterações vasculares ateroscleróticas. As propriedades antioxidantes in vitro dos produtos resultantes foram avaliadas no ensaio de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), o ABTS (+.), Bem como no ensaio de fosfatase alcalina (ALP). A capacidade antioxidante das melatoninas doadoras de NO para inibir a lipoperoxidação (TBARS-IC (50)) era predominantemente dependente de sua lipofilicidade e, portanto, de seu processo de partição em membranas. Por outro lado, sua capacidade comparável de inibir a oxidação de proteínas (ALP-IC (50)) era independente de sua lipofilicidade e era consistente com sua capacidade semelhante de participar de reações de transferência de elétrons. Todas as melatoninas doadoras de NO também foram avaliadas quanto à sua capacidade de relaxar as tiras de aorta de rato contraídas com 1 microM de fenilefrina. Finalmente, os estudos de afinidades de ligação e de atividade intrínseca, realizados nos subtipos de receptores MT (1) e MT (2), mostraram um quadro bastante complexo que necessita de investigação adicional.