Derivados de β-Elemene piperazina induzem apoptose em células de leucemia humana por meio de regulação negativa de c-FLIP e geração de ROS

β-Elemene é um componente ativo do medicamento à base de ervas Curcuma Wenyujin com atividade antitumoral relatada. Para melhorar sua capacidade antitumoral, cinco novos derivados de piperazina de β-elemeno, 13- (3-metil-1-piperazinil) -β-elemeno (DX1), 13- (cis-3,5-dimetil-1-piperazinil) – β-elemeno (DX2), 13- (4-etil-1-piperazinil) -β-elemeno (DX3), 13- (4-isopropil-1-piperazinil) -β-elemeno (DX4) e 13-piperazinil-β -elemeno (DX5), foram sintetizados. Os efeitos antiproliferativos e apoptóticos destes derivados foram determinados em células de leucemia humana HL-60, NB4, K562 e HP100-1. DX1, DX2 e DX5, que contêm uma porção amino secundária, foram mais ativos na inibição do crescimento celular e na indução de apoptose do que DX3 e DX4. A capacidade de indução de apoptose de DX1 foi associada à geração de peróxido de hidrogênio (H (2) O (2)), diminuição do potencial de membrana mitocondrial (MMP) e ativação da caspase-8. O pré-tratamento com os antioxidantes N-acetilcisteína e catalase bloqueou completamente a produção de H (2) O (2) induzida por DX1, mas apenas parcialmente sua ativação de caspase-8 e indução de apoptose. As células HL-60 foram mais sensíveis do que as células do subclone HP100-1 resistentes a H (2) O (2) à apoptose induzida por DX1. A ativação da caspase-8 por esses compostos foi correlacionada com a diminuição dos níveis de proteína inibidora de FLICE celular (c-FLIP). O inibidor de proteassoma MG-132 aumentou a diminuição nos níveis de c-FLIP e apoptose induzida por esses derivados. Os subclones Jurkat deficientes em FADD e caspase-8 têm uma resposta diminuída à apoptose induzida por DX1. Nossos dados indicam que esses novos derivados de β-elemeno piperazina induzem apoptose através da diminuição dos níveis de c-FLIP e da produção de H (2) O (2) que leva à ativação de ambas as vias apoptóticas mediadas por receptor de morte e mitocondrial.