Compostos contendo nitrogênio de cinco e seis membros como ativadores seletivos da anidrase carbônica

Foi provado que as isoformas específicas da anidrase carbônica humana (hCA) são capazes de ajustar as vias fisiológicas conectadas ao processamento do sinal e que a diminuição da expressão de CAs influencia negativamente a cognição, levando ao retardo mental, doença de Alzheimer e disfunções cognitivas relacionadas ao envelhecimento . Por esta razão, uma pequena biblioteca de nitrogênio natural e sintético contendo derivados cíclicos foi testada como ativadores de quatro isoformas humanas da anidrase carbônica (hCA I, II, IV e VII). A maioria dos compostos ativou hCA I, IV e VII na faixa micromolar, com K_UMAs variando entre 3,46 e 80,5 μM, ao passo que não eram ativos para hCA II (K_UMAs> 100 μM). Dois compostos naturais, nomeadamente l – (+) – ergotioneína (1) e melatonina (2), exibido K_UMAs para hCA VII na faixa nanomolar após avaliação por um método de hidratação de CO₂ in vitro, mostrando um perfil de ativação bastante eficiente e seletivo em relação à histamina, usada como composto de referência. Corroborado com os achados in vitro acima, uma modelagem molecular in silico foi realizada para correlacionar esses dados biológicos e para elucidar a interação de ligação desses ativadores dentro do sítio ativo da enzima.