Células imunes do cérebro podem oferecer novo alvo de tratamento

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Exames cerebrais de pessoas com doença de Alzheimer revelaram que os danos cerebrais que acompanham o esquecimento e a confusão se tornam visíveis logo após o emaranhado de tau começar a se fundir em uma massa.

Um recente Journal of Experimental Medicine O artigo explica como as micróglias se tornam ativas à medida que os grupos de tau começam a se formar.

Os autores do estudo também mostraram que a eliminação da microglia reduziu bastante os danos relacionados à tau no cérebro de camundongos geneticamente modificados para desenvolver emaranhados de proteínas.

Eles sugerem que os resultados apontam para uma nova maneira de retardar a demência que os danos cerebrais relacionados à tau causam em seres humanos.

“Se você pudesse visar a microglia de alguma maneira específica e impedir que eles causassem danos”, diz David M. Holtzman, autor sênior do estudo, professor de neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri. ser uma maneira realmente importante, estratégica e inovadora de desenvolver um tratamento “.

Proteína tóxica e destruição do tecido cerebral

Alzheimer é uma condição que destrói o tecido cerebral. Embora os cientistas não tenham certeza exata de como essa forma comum de demência surge, eles têm dois principais suspeitos à vista: tau e proteína beta-amilóide.

A evidência da autópsia revelou que a maioria das pessoas desenvolve placas de beta-amilóide e emaranhados de tau com a idade. No entanto, aqueles com doença de Alzheimer parecem ter muito mais deles. Além disso, essas proteínas tendem a acumular-se em um padrão previsível que começa nas áreas de memória do cérebro e depois se espalha.

No cérebro saudável, a proteína tau suporta a função dos neurônios, que são as células nervosas que compõem o sistema de comunicação do cérebro. A proteína estabiliza microtúbulos, que são estruturas que ajudam os neurônios a transportar moléculas e nutrientes.

No entanto, a proteína tau também pode se comportar de maneira anormal e se acumular em grupos tóxicos que perturbam e matam neurônios.

Isso ocorre não apenas no Alzheimer, mas também em outras condições cerebrais progressivas, como a encefalopatia traumática crônica. Esta é uma condição que ocorre frequentemente em boxeadores e jogadores de futebol após lesões repetidas na cabeça.

O novo estudo diz respeito ao papel da microglia no processo de aglomeração de tau. Microglia são células imunes que residem no sistema nervoso central (SNC) e orientam seu crescimento, desenvolvimento e função.

O papel de dois gumes da microglia

Em pesquisas anteriores, o Prof. Holtzman e colegas já haviam descoberto uma relação entre microglia e tau que parecia proteger o SNC: Eles descobriram que as células imunes têm a capacidade de limitar a formação de formas tóxicas da proteína.

No entanto, o que eles viram também os fez suspeitar que o relacionamento poderia ser de dois gumes.

Parecia que tentativas da microglia de eliminar emaranhados de tau em estágios posteriores da doença poderiam prejudicar os neurônios vizinhos.

Então, a equipe decidiu examinar mais de perto a relação microglia-tau usando camundongos geneticamente alterados que produzem uma tau humana que se forma facilmente em aglomerados.

Esses ratos geralmente desenvolvem tau emaranhados aos 6 meses de idade e mostram sintomas de danos cerebrais em torno de 9 meses.

Alguns dos ratos também carregavam uma variante do ser humano APOE gene que aumenta em 12 vezes o risco de uma pessoa desenvolver Alzheimer. A equipe havia descoberto anteriormente que essa variante, chamada APOE4aumenta significativamente a toxicidade da tau nos neurônios.

Quando os ratos atingiram os 6 meses de idade, os pesquisadores deixaram de lado alguns suplementos e suplementaram sua dieta por mais 3 meses com um composto que reduz a microglia no cérebro. Eles deram ao resto um placebo para que pudessem comparar os efeitos.

Presença de microglia vital para danos cerebrais?

Quando os ratos atingiram 9,5 meses de idade, os pesquisadores examinaram e compararam seus cérebros. Eles descobriram que a presença de microglia fazia uma diferença considerável no encolhimento do cérebro.

Ratos com emaranhados de tau e alto risco APOE4 O gene que não recebeu nenhum suplemento que empobrece a microglia mostrou um encolhimento cerebral grave.

Este resultado sugeriu que a microglia precisa estar presente para que ocorra dano cerebral.

Em contraste, a ausência de micróglia como resultado da ingestão do suplemento levou a quase nenhum encolhimento cerebral nos camundongos propensos a APOE4 gene de risco.

Além disso, seus cérebros pareciam saudáveis ​​e mostravam poucas evidências de tau tóxico.

A equipe também descobriu que ratos propensos a emaranhados com APOE O gene teve pouco encolhimento cerebral e mostrou poucos sinais de tau tóxico.

Outras experiências revelaram que APOE parece acionar a microglia. Uma vez ativos, os microglia impulsionam o desenvolvimento dos emaranhados tau tóxicos que destroem o tecido cerebral, sugerem os pesquisadores.

‘Microglia impulsiona a neurodegeneração’

“Microglia impulsiona a neurodegeneração”, diz o primeiro autor do estudo, Yang Shi, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório do professor Holtzman, “provavelmente por morte neuronal induzida por inflamação”.

“Mas, mesmo que seja esse o caso, se você não tem microglia ou microglia, mas elas não podem ser ativadas, as formas nocivas de tau não progridem para um estágio avançado e você não recebe danos neurológicos”. Ela adiciona.

Estes resultados sugerem que a microglia tem um papel fundamental na neurodegeneração e pode ser um alvo útil no tratamento da doença de Alzheimer e outras condições neurodegenerativas.

Embora o composto usado pela equipe para reduzir a micróglia no cérebro dos ratos não seja adequado para uso em humanos, ele pode servir como ponto de partida para o desenvolvimento de medicamentos.

O desafio será encontrar uma maneira de atingir as micróglias no ponto em que elas começam a favorecer as doenças e não a saúde.

“Se pudéssemos encontrar um medicamento que desativa especificamente a microglia logo no início da fase de neurodegeneração da doença, valeria a pena avaliar em pessoas “.

David M. Holtzman