Calebina A regula negativamente a osteoclastogênese por meio da supressão da sinalização RANKL

A osteoporose é uma doença óssea exacerbada pelo envelhecimento e por doenças crônicas associadas à idade, como o câncer. A perda óssea induzida por câncer é geralmente tratada com bifosfonatos ou denosumabe, um anticorpo contra o ligante ativador do receptor do fator nuclear (NF) -κB (RANKL). Como esses medicamentos são caros e têm inúmeros efeitos colaterais e altas taxas de toxicidade, terapias mais seguras, eficazes e acessíveis para a osteoporose ainda são necessárias. Identificamos um composto, calebina A (CA), derivado da cúrcuma (Curcuma longa), que afeta a osteoclastogênese por meio da modulação da via de sinalização de RANKL. O efeito de CA na ativação de NF-κB foi examinado por ensaio de mudança de mobilidade eletroforética. Usando macrófagos de camundongo modelo in vitro, descobrimos que CA suprimiu a diferenciação de osteoclastos induzida por RANKL de macrófagos em osteoclastos e regulou negativamente a expressão do gene marcador relacionado à osteoclastogênese induzida por RANKL, incluindo NFATc-1, TRAP, CTR e catepsina K. CA também suprimiu a osteoclastogênese induzida por mieloma múltiplo e células de câncer de mama. Este efeito do CA foi correlacionado com a supressão da fosforilação e degradação do inibidor de κB e, portanto, com a inibição da ativação de NF-κB. Além disso, descobrimos que um peptídeo inibidor específico de NF-κB bloqueou a osteoclastogênese induzida por RANKL, demonstrando que a via de sinalização de NF-κB é obrigatória para a osteoclastogênese induzida por RANKL. Nossos resultados indicam conclusivamente que CA modula negativamente a osteoclastogênese induzida por RANKL e por células tumorais por meio da supressão da via do NF-κB.