Abordagens in silico e modelo de probabilidades proporcionais para identificar inibidores seletivos de ADAM17 de moléculas naturais antiinflamatórias

O domínio 17 da metalopeptidase ADAM (ADAM17) é um alvo atraente para o desenvolvimento de novos antiinflamatórios. Nosso objetivo foi identificar inibidores seletivos de ADAM17 contra enzimas de metaloproteinase de matriz (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-13 e MMP-16) que têm estrutura substancial semelhança. As proteínas alvo foram acopladas a 29 ligantes de moléculas antiinflamatórias naturais e um conhecido inibidor seletivo IK682. Os ligantes foram selecionados com base nas regras de Lipinski, interação com a cavidade do sítio ativo ADAM17 e, em seguida, classificados usando o modelo de regressão logística multinomial de probabilidades proporcionais. Silimarina foi o inibidor mais seletivo de ADAM17 exibindo ligação H com Glu 406, Gly 349, Glu 398, Asn 447, Tyr 433 e Lys 432. Simulações de dinâmica molecular foram realizadas por 10 ns. O desvio quadrático médio (RMSD), flutuações quadradas médias (RMSF), raio de giração (Rg), área de superfície acessível ao solvente (SASA) e ligação H indicaram a metaestabilidade induzida. Uma comparação da análise do componente principal revelou que o complexo silimarina também explorou a região menor em comparação com o complexo IK682. Um estudo de controle sobre a proteína ADAM17 (2OI0) está incluído. Estas observações apresentam silimarina (amplamente presente em plantas como cardo leiteiro (Silybum maianum), alcachofras selvagens (Cynara cardunculus), raízes de açafrão (Curcuma longa), sementes de coentro (Coriandrum sativum), etc.) como um modelo natural promissor para o desenvolvimento de Fármacos seletivos ADAM17.