A obesidade pode dificultar alguns tratamentos
A obesidade pode ser a razão pela qual alguns tipos de câncer se tornam resistentes a medicamentos destinados a impedir a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam o crescimento de tumores, de acordo com uma pesquisa recente liderada pelo Massachusetts General Hospital em Boston.
Em um artigo agora publicado na revista Medicina Translacional em Ciências, os pesquisadores explicam como a obesidade e os fatores moleculares associados a ela podem promover resistência aos inibidores antiangiogênicos no câncer de mama.
A terapia antiangiogênica – projetada para impedir o crescimento dos vasos sanguíneos que alimentam os tumores – está mostrando resultados variados em pessoas com câncer de mama e outros.
Também é sabido que a obesidade aumenta o risco de muitos tipos de câncer, incluindo o câncer de mama.
O novo estudo é o primeiro a mostrar uma ligação entre essas duas “observações”. Também oferece alguns alvos moleculares que podem melhorar a resposta ao tratamento com inibidores antiangiogênicos.
“Coletivamente”, explica o principal autor do estudo, Dr. João Incio, do Departamento de Oncologia Radiológica do Hospital Geral de Massachusetts, “nossos resultados clínicos e pré-clínicos indicam que a obesidade alimenta a resistência à terapia fatorial de crescimento endotelial anti-vascular no câncer de mama através da produção de vários fatores inflamatórios e pró-angiogênicos, dependendo do subtipo de câncer “.
“Visar esses fatores de resistência”, continua ele, “pode rejuvenescer o uso da terapia antiangiogênica no tratamento do câncer de mama”.
A angiogênese é um processo natural do corpo que repara e aumenta os vasos sanguíneos. Alguns sinais químicos estimulam o processo e outros sinais químicos o inibem. Níveis destes são normalmente mantidos em equilíbrio, de modo que os vasos sanguíneos são produzidos somente quando e onde necessário.
Esses processos também desempenham um papel fundamental no câncer. Sem um suprimento de sangue dedicado, os tumores não podem crescer e se espalhar. No entanto, eles o fazem porque também geram sinais químicos que desencadeiam a angiogênese, resultando no crescimento de vasos sanguíneos que os mantêm alimentados com oxigênio e nutrientes.
Inibidores da angiogênese são drogas projetadas para interferir com os sinais químicos envolvidos na angiogênese. Um desses medicamentos bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma molécula sinalizadora que desencadeia o crescimento de novos vasos sanguíneos quando se liga a proteínas na superfície celular.
No entanto, o Dr. Incio e seus colegas descobriram que a obesidade “promove resistência à terapia inibidora de VEGF”, alterando os sinais químicos nos tumores. Eles observam que aumenta a “interleucina-6 [IL-6] e possivelmente também fator de crescimento 2 de fibroblastos [FGF-2] no microambiente do tumor “.
A equipe também descobriu – com a ajuda de “modelos de câncer de camundongos com e sem obesidade” – que a resistência aos inibidores do VEGF pode ser superada usando a “terapia de combinação apropriada”.
Os pesquisadores iniciaram sua investigação analisando os resultados de um ensaio clínico que testou o medicamento anti-VEGF bevacizumab, com e sem quimioterapia, em 99 pessoas com câncer de mama.
Resultados promissores de ensaios clínicos iniciais levaram à aprovação acelerada do medicamento para o tratamento de câncer de mama metastático nos Estados Unidos. Mas a aprovação foi retirada depois que estudos subsequentes não encontraram evidências de benefício para a sobrevivência a longo prazo.
O estudo que o Dr. Incio e seus colegas investigaram mostraram que o bevacizumabe beneficiou apenas uma pequena porcentagem de pessoas.
Quando os pesquisadores analisaram os dados do estudo, eles descobriram que pessoas cujo índice de massa corporal (IMC) era 25 ou superior – ou seja, se caíssem na categoria de sobrepeso ou obesidade – tinham tumores maiores quando eram diagnosticados.
Em média, essas pessoas tinham tumores 33% maiores do que aqueles com IMC abaixo de 25 anos.
Além disso, amostras de tecido de pessoas que tinham mais gordura corporal revelaram que seus tumores tinham um suprimento sanguíneo menor, o que é conhecido por reduzir os efeitos da quimioterapia.
Um exame adicional mostrou que pessoas com um IMC mais alto tinham níveis circulantes mais altos de duas moléculas: IL-6, que promove inflamação, e FGF-2, que promove angiogênese.
Também havia evidências de que esses fatores estavam presentes nas células adiposas e células adjacentes nos tumores.
Na próxima etapa do estudo, os pesquisadores procuraram confirmar esses achados em modelos de camundongos com câncer de mama, com e sem obesidade. Eles usaram dois modelos: um de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio (ER) e outro de câncer de mama triplo negativo.
Eles descobriram, no caso dos camundongos obesos, que os microambientes do tumor – que continham muitas células de gordura e tinham níveis reduzidos de oxigênio – responderam mal ao tratamento anti-VEGF. No entanto, a nível molecular, as respostas diferiram dependendo do subtipo de câncer de mama.
Por exemplo, em camundongos obesos com câncer de mama ER-positivo, as células adiposas e alguns tipos de células imunológicas apresentaram níveis mais altos de várias moléculas pró-inflamação e pró-angiogênicas – incluindo a IL-6.
Os pesquisadores descobriram que, quando bloqueavam a IL-6 nos camundongos obesos ER-positivos, as respostas dos animais à terapia anti-VEGF melhoravam e correspondiam às dos camundongos magros.
Camundongos obesos com câncer de mama triplo negativo, por outro lado, apresentaram níveis mais altos de FGF-2, mas não de IL-6. No caso deles, o bloqueio do FGF-2 elevou sua resposta ao tratamento à dos camundongos magros.
O bloqueio de qualquer uma dessas moléculas em camundongos magros com qualquer tipo de câncer de mama não melhorou sua resposta ao tratamento anti-VEGF.
“Este é o primeiro estudo a propor que marcadores como o índice de massa corporal possam ajudar a personalizar a terapia anti-VEGF, com bloqueio de moléculas como IL-6 ou FGF-2 para pacientes com câncer com sobrepeso ou obesidade. ”
Dr. João Incio
Os cientistas observam que vários inibidores das duas vias já estão disponíveis. Por exemplo, para inibir o FGF-2 em seus experimentos, eles usaram a droga metformina amplamente usada para diabetes, que tem mostrado promessas em retardar o crescimento de alguns tipos de câncer.
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