A melatonina reduz o estresse do retículo endoplasmático e TGFBIp associado à distrofia da córnea por meio da ativação da degradação de proteína associada ao retículo endoplasmático

O estresse do retículo endoplasmático (RE) está emergindo como um fator para a patogênese da distrofia corneana granular tipo 2 (GCD2). Este estudo foi desenhado para investigar os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos protetores da melatonina sobre o estresse do RE em GCD2. Nossos resultados mostraram que os fibroblastos da córnea GCD2 foram mais suscetíveis à morte induzida por estresse ER do que as células do tipo selvagem. A melatonina inibiu significativamente a morte celular da córnea GCD2, ativação da caspase-3 e clivagem da poli (ADP-ribose) polimerase 1 causada pelo indutor de estresse ER, tunicamicina. Sob estresse ER, a melatonina suprimiu significativamente a indução da proteína de ligação da cadeia pesada de imunoglobulina (BiP) e ativação da enzima que requer inositol 1α (IRE1α), e seu alvo a jusante, splicing alternativo da proteína de ligação X-box 1 (XBP1). Notavelmente, a redução em BiP e IRE1α pela melatonina foi suprimida pelo inibidor de ubiquitina-proteassoma, MG132, mas não pelo inibidor de autofagia, bafilomicina A1, indicando envolvimento do sistema de degradação de proteína associada a ER (ERAD). O tratamento com melatonina reduziu os níveis da proteína induzida pelo fator de crescimento transformador-β (TGFBIp) significativamente, e essa redução foi suprimida pelo MG132. Também encontramos expressão reduzida de mRNA dos componentes do sistema ERAD HRD1 e SEL1L, e um nível reduzido de proteína SEL1L em células GCD2. Curiosamente, os tratamentos com melatonina aumentaram os níveis de SEL1L e suprimiram a inibição da N-glicosilação de SEL1L causada pela tunicamicina. Em conclusão, este estudo fornece novos insights sobre os mecanismos pelos quais a melatonina confere suas ações protetoras durante o estresse ER. Os resultados também indicam que a melatonina pode ter potencial como um agente terapêutico para doenças relacionadas ao estresse ER, incluindo GCD2.