A melatonina melhora a função neural ao promover a neurogênese endógena por meio do receptor de melatonina MT2 em camundongos com AVC isquêmico

A melatonina tem muitos efeitos protetores contra o AVC isquêmico, mas os mecanismos neuroprotetores subjacentes não são totalmente compreendidos. Nosso objetivo foi explorar a relação entre os efeitos neuroprotetores da melatonina e a ativação do receptor de melatonina MT2 em um modelo murino de AVC isquêmico. Os camundongos ICR machos foram submetidos a uma lesão isquêmica / reperfusional cerebral média transitória e a melatonina (5 e 10 mg / kg, ip) foi administrada uma vez por dia começando 2 h após a isquemia. Mais de 80% dos ratos morreram dentro de 5 dias após o acidente vascular cerebral sem tratamento. O tratamento com melatonina melhorou significativamente as taxas de sobrevivência e funcionamento neural com longevidade modestamente prolongada dos camundongos com derrame, preservando a integridade da barreira hematoencefálica (BBB) ​​por meio de uma redução na enorme quantidade de produção de radicais livres induzida por derrame e células gp91 (phox) significativas infiltração. Esses efeitos protetores da melatonina foram revertidos pelo pré-tratamento com antagonistas do receptor de melatonina MT2 (4-fenil-2-propionamidotetralina (4P-PDOT) e luzindol). Além disso, o tratamento com melatonina após acidente vascular cerebral aumentou dramaticamente a neurogênese endógena (duplecortina positiva) e a proliferação celular (ki67 positivo) nas regiões peri-infarto. A maioria das células positivas para ki67 eram células-tronco neurais / progenitoras positivas para nestina e NG2-positivas que coexpressavam duas proteínas do neurodesenvolvimento (adam11 e adamts20) e o receptor de melatonina MT2. O RT-PCR revelou que os níveis de expressão gênica de doublecortin, ki67, adamts20 e adam11 são marcadamente reduzidos por acidente vascular cerebral, mas são restaurados pelo tratamento com melatonina; além disso, o pré-tratamento com 4P-PDOT e luzindol antagonizou o efeito restaurador da melatonina. Nossos resultados suportam a hipótese de que a melatonina é capaz de proteger camundongos contra acidente vascular cerebral, ativando os receptores de melatonina MT2, o que reduz o estresse oxidativo / inflamatório. Isso resulta na preservação da integridade BBB e aumenta a neurogênese endógena por meio da regulação positiva do gene / proteína do neurodesenvolvimento.