A melatonina inibe o estresse do retículo endoplasmático e a transição epitelial-mesenquimal durante a fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos

Vários relatórios indicam que a melatonina alivia a fibrose pulmonar induzida por bleomicina (BLM) em animais roedores. No entanto, o mecanismo exato permanece obscuro. O presente estudo investigou os efeitos da melatonina no estresse do retículo endoplasmático (ER) e na transição epitelial-mesenquimal (EMT) durante a fibrose pulmonar induzida por BLM. Para a indução de fibrose pulmonar, os camundongos foram injetados por via intratraqueal com uma dose única de BLM (5,0 mg / kg). Alguns camundongos foram injetados intraperitonealmente com melatonina (5 mg / kg) diariamente por um período de 3 semanas. Vinte e um dias após a injeção de BLM, a fibrose pulmonar foi avaliada. Como esperado, a melatonina aliviou significativamente a fibrose pulmonar induzida por BLM, conforme evidenciado pela coloração com vermelho de Sirius. Além disso, a melatonina atenuou significativamente a EMT induzida por BLM em miofibroblastos, conforme determinado por sua repressão da expressão de α-SMA. Uma análise posterior mostrou que a melatonina atenuou acentuadamente a regulação positiva de GRP78 induzida por BLM e a elevação do ATF6 clivado nos pulmões. Além disso, a melatonina obviamente atenuou a ativação induzida por BLM de eIF2α pulmonar, um alvo a jusante da via PERK. Finalmente, a melatonina reprimiu a fosforilação pulmonar IRE1α induzida por BLM. Correspondentemente, a melatonina inibiu a ativação induzida por BLM de XBP-1 e JNK, dois alvos a jusante da via IRE1. Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que a melatonina alivia o estresse ER e EMT mediada por estresse ER no processo de fibrose pulmonar induzida por BLM.