A curcumina sensibiliza as células do câncer pancreático à gencitabina, atenuando a subunidade PRC2 EZH2 e a expressão de lncRNA PVT1

O desenvolvimento de resistência aos quimioterápicos é um grande desafio no cuidado de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). A resistência adquirida a agentes quimioterápicos em PDAC foi associada a um subconjunto de células cancerosas denominadas ‘células-tronco cancerosas’ (CSCs). Portanto, uma melhor compreensão dos eventos moleculares subjacentes ao desenvolvimento de CSCs pancreáticas é necessária para identificar novos alvos terapêuticos para superar a quimiorresistência. O acúmulo de evidências indica que a curcumina, um composto fenólico extraído da cúrcuma, pode superar a quimiorresistência de novo e ressensibilizar tumores a vários agentes quimioterápicos. No entanto, os mecanismos subjacentes para quimiossensibilização mediada pela curcumina permanecem obscuros. O Enhancer of Zeste Homolog-2 (EZH2) subunidade do Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) foi recentemente identificado como um jogador chave na regulação da resistência aos medicamentos. O EZH2 medeia a interação com vários RNAs não codificantes longos (lncRNAs) para modular a transição epitelial-mesenquimal e a origem do câncer, fenômenos comumente associados à resistência aos medicamentos. Aqui, relatamos a ressensibilização de células PDAC quimiorresistentes pela curcumina por meio da inibição do eixo PRC2-PVT1-c-Myc. Usando linhas de células PDAC resistentes à gencitabina, descobrimos que a curcumina sensibilizou as células cancerosas quimiorresistentes ao inibir a expressão da subunidade PRC2 EZH2 e seu lncRNA PVT1 relacionado. A curcumina também foi encontrada para prevenir a formação de esferóides, uma marca registrada das CSCs, e para diminuir a regulação de vários genes que impulsionam a auto-renovação. Além disso, confirmamos nossos achados in vitro em um modelo de camundongo com xenoenxerto, onde a curcumina inibiu o crescimento do tumor resistente à gencitabina. No geral, este estudo indica relevância clínica para combinar curcumina com quimioterapia para superar a quimiorresistência em PDAC.