Receptores opioides kappa no estroma medular medeiam os efeitos hematopoiéticos de citocinas opioides induzidas por melatonina

A melatonina exerce atividade estimuladora de colônias e resgata progenitores mieloides da apoptose, induzida in vivo ou in vitro por compostos de quimioterapia de câncer em camundongos com tumor. Estes efeitos são mediados principalmente por citocinas opióides derivadas de células T auxiliares com uma massa molecular aparente de 15 kDa e 67 kDa que são reconhecidas por anticorpos anti-interleucina-4 e anti-dinorfina B. Essas novas citocinas putativas foram denominadas opioide induzido por melatonina (MIO). O MIO mais ativo e sensível à naltrexona foi a molécula menor, que foi chamada de MIO15 e que atua em um local de ligação de opióide presente nas células aderentes da medula óssea. No entanto, a ação hematopoiética do MIO15 era dependente da presença de fatores estimuladores de colônias (LCR). Para investigar este ponto, estudamos a capacidade da melatonina em resgatar unidades formadoras de colônias de granulócitos / macrófagos (GM-CFU) na medula óssea de animais livres de tumor tratados com compostos quimioterápicos contra o câncer. Descobrimos que a melatonina não só é incapaz de proteger GM-CFU da medula óssea, a menos que os camundongos sejam transplantados com carcinoma de pulmão de Lewis (LLC), mas também que a melatonina parece aumentar a mielotoxicidade da ciclofosfamida em camundongos livres de tumor. Em ambos os camundongos com tumor ou saudáveis, o efeito da melatonina é negado pela naltrexona, indicando o envolvimento de MIO15. Os estudos de competição classificaram o local de ligação do opioide alvo como um receptor opioide kappa com baixa afinidade em camundongos sem tumor e alta afinidade em camundongos implantados com LLC. LLC é conhecida por liberar CSF. Consistentemente, a adição de CSF na forma de meio condicionado pelo pulmão (LCM) às células aderentes da medula óssea aumentou a afinidade do receptor kapa-opióide. A adição de mAbs de fator estimulador de colônia de antigranulócitos / macrófagos (GM-CSF) neutralizou o efeito de LCM. Em conclusão, o estado de afinidade dos receptores kappa-opióides em células da medula óssea do estroma parece modular o efeito hematopoiético da melatonina e / ou MIO15.