Prognóstico do autismo: genes parentais ‘incrivelmente úteis’
Embora um gene de risco principal possa tornar um indivíduo suscetível ao autismo ou a outro distúrbio do desenvolvimento neurológico, é toda a coleção de alterações associadas em seu DNA que decide se o desenvolve e qual a gravidade.
Esta foi a conclusão que os pesquisadores chegaram depois de analisar os dados de sequenciamento do desenvolvimento, cognitivo e genoma de centenas de pessoas com genes de risco conhecidos, juntamente com os de seus pais e irmãos.
Eles sugerem que suas descobertas explicam por que duas pessoas portadoras do mesmo gene de risco, também conhecido como “mutação primária”, podem ter sintomas muito diferentes do distúrbio neurodesenvolvimental associado.
“Por exemplo”, diz Santhosh Girirajan, autor sênior do estudo, professor associado de bioquímica e biologia molecular da Universidade Estadual da Pensilvânia em University Park, “quando pais e filhos têm a mesma mutação primária, mas apenas a criança desenvolve o distúrbio”.
Ele explica que, ao diagnosticar um distúrbio como o autismo, o foco em encontrar a causa tende a identificar a “única mutação primária”.
No entanto, essa abordagem não explica por que muitas pessoas com a mesma mutação primária podem ter sintomas muito diferentes.
“As ferramentas de sequenciamento genético podem revelar um grande número de mutações no genoma de uma pessoa”, observa ele.
Os pesquisadores já publicaram suas descobertas na revista Genética em Medicina.
Os distúrbios do desenvolvimento neurológico são condições “comuns e generalizadas” que afetam o movimento, a linguagem, as habilidades sociais, a comunicação e as emoções.
Exemplos típicos incluem autismo – ou, mais precisamente, transtorno do espectro do autismo (TEA) – e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).
Tais distúrbios podem ser atribuídos ao crescimento e desenvolvimento precoces do cérebro. No entanto, as causas exatas são desconhecidas. Pensa-se que fatores genéticos, ambientais e biológicos estejam envolvidos.
Pessoas com TEA enfrentam desafios na comunicação e na interação, além de entender e expressar emoções.
Eles geralmente reagem, aprendem e prestam atenção de maneira diferente aos outros, e também podem repetir comportamentos particulares e preferem ter as mesmas rotinas diárias. Os sinais geralmente começam cedo na vida e continuam por toda a vida adulta.
Algumas pessoas com TEA podem gerenciar bem por conta própria, enquanto outras podem precisar de muito apoio na vida diária.
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que cerca de 1 em 59 crianças têm TEA nos Estados Unidos, e que meninos têm cerca de quatro vezes mais chances de serem diagnosticados com ele do que meninas.
O TDAH é “um dos distúrbios do desenvolvimento neurológico mais comuns” em crianças. É frequentemente diagnosticado na infância e geralmente persiste até a idade adulta.
Além de fazer com que as crianças sejam “excessivamente ativas”, o TDAH pode prejudicar sua capacidade de prestar atenção e controlar o comportamento impulsivo sem pensar nas consequências.
Uma pesquisa nacional revelou que, em 2016, havia cerca de 6,1 milhões de crianças nos EUA que já haviam sido diagnosticadas com TDAH; esse número representa quase 1 em cada 10 pessoas entre 2 e 17 anos na população dos EUA.
Girirajan e seus colegas estudaram indivíduos que tinham uma das duas “mutações associadas à doença”, conhecidas por estarem ligadas a distúrbios do desenvolvimento neurológico.
As mutações estão faltando seções do material genético no cromossomo 16. Uma mutação é chamada 16p11.2 e a outra é chamada 16p12.1. Ambos estão incluídos em uma “tela global para crianças com atrasos no desenvolvimento”.
Girirajan explica que em 95% das crianças portadoras de 16p12.1, a mutação foi transmitida pelos pais. Isso significa que “qualquer diferença nas características clínicas entre pais e filhos se deve ao que eles têm no contexto genético”, observa ele.
Sua análise descobriu que pessoas com qualquer uma das mutações primárias que também apresentavam sinais clínicos do distúrbio associado apresentavam “significativamente mais mutações no contexto genético” do que pais ou irmãos que também eram “membros da família portadora”.
Os investigadores também revelaram que havia um vínculo entre o número de mutações e certas características distintivas do distúrbio associado, como o tamanho da cabeça no caso da exclusão 16p11.2, que é uma “característica do desenvolvimento cognitivo”.
“Quanto mais mutações você tiver”, observa Girirajan, “mais tipos diferentes de combinações que você tem podem potencialmente produzir características clínicas”.
Ele continua explicando que, embora a mutação primária seja provavelmente transmitida apenas por um dos pais, a maioria das mudanças no background genético de um indivíduo vem de ambos; mas o “filho acaba tendo mais do que aquilo que os pais tinham individualmente”.
Pode até ser que o pai que não transmitiu a mutação primária seja o que transmite a maioria das mutações – que acabam no fundo genético do indivíduo – que contribuem para o desenvolvimento e características da doença.
“Isso nos diz que obter informações sobre a história da família, sobre o perfil genético dos pais, é incrivelmente útil ao tentar fazer um diagnóstico”, recomenda Girirajan.
Ele e seus colegas sugerem que a mutação primária é o que leva o indivíduo a ser suscetível a um distúrbio específico, e o contexto genético define o curso do desenvolvimento da doença e como ela se manifesta clinicamente.
Também pode ser uma situação mais complexa do que uma simples ativação ou desativação. Pode ser, por exemplo, que um tipo de mutação primária torne um indivíduo menos sensível e outro torne outro mais sensível ao desenvolvimento da doença.
Nesse caso, o primeiro indivíduo exigiria muito mais mutações em sua origem genética para produzir sintomas tão graves quanto os do segundo indivíduo, cuja mutação primária os tornaria mais sensíveis.
Dessa forma, a mutação primária pode ser transmitida por várias gerações, mas os sintomas permanecem leves até que uma criança também herda muitas mutações em seu contexto genético.
Os pesquisadores agora planejam estender seus estudos para as áreas não codificantes do genoma. Até agora, eles se concentraram apenas na pequena porcentagem que codifica proteínas.
Eles esperam que, um dia, suas descobertas ajudem os médicos a fornecer melhores informações aos pacientes e alcançar prognósticos mais precisos a tempo da reabilitação ter impacto mais cedo.
Isso significaria, por exemplo, que “um paciente poderia iniciar terapia fonoaudiológica ou reabilitação física antes do atraso no desenvolvimento”, conclui Girirajan.
“Nosso trabalho revela que a mutação primária provavelmente sensibiliza uma pessoa a um distúrbio, mas a quantidade de outras mutações em outras partes do genoma é o que realmente determina a capacidade cognitiva e as características de desenvolvimento dessa pessoa. ”
Santhosh Girirajan
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