Os produtos oxidativos da curcumina, em vez da curcumina, ligam-se ao fator de virulência do Helicobacter pylori VacA e são necessários para inibir sua atividade de vacuolização

A curcumina é um polifenol hidrofóbico derivado da cúrcuma com potentes efeitos antioxidantes, antimicrobianos, anti-inflamatórios e anticancerígenos. A curcumina é degradada em vários derivados em condições in vitro e in vivo, e parece que sua degradação pode ser responsável pelos efeitos farmacológicos da curcumina. O principal fator de risco para a causa do câncer gástrico é Helicobacter pylori (H. pylori). Um fator de virulência vacuolizante citotóxico A (VacA) é secretado por H. pylori como um monômero de 88 kDa (p88), que pode ser fragmentado em um domínio N-terminal de 33 kDa (p33) e um domínio C-terminal de 55 kDa (p55). Recentemente, foi relatado que a oxidação da curcumina é necessária para inibir a atividade de outro importante H.pylori toxina CagA. Realizamos docking molecular da curcumina e seus derivados oxidativos com os domínios p33 e p55 de VacA. Além disso, examinamos o efeito da oxidação da curcumina na atividade de vacuolação da proteína VacA. Observamos a ligação da curcumina ao domínio p55 de VacA em cinco sítios diferentes com afinidades de ligação moderadas. A curcumina não se ligou ao domínio p33 de VacA. Notavelmente, ciclobutil ciclopentadiona e dihidroxi ciclopentadiona, que são produtos oxidados da curcumina, mostraram uma maior afinidade de ligação com a proteína VacA em todos os locais, exceto um, em comparação com a própria curcumina parental. No entanto, a ciclobutil ciclopentadiona mostrou uma afinidade de ligação significativa para o sítio ativo 5 da proteína p55. O sítio ativo cinco (312-422) do domínio p55 de VacA desempenha um papel crucial na formação de vacúolos mediada por VacA. Experimentos in vitro mostraram que a curcumina inibiu a atividade de vacuolação de H. pylori em células AGS da linhagem de células gástricas humanas, enquanto a acetil e diacetil curcumina, que não podem ser oxidadas, falharam em inibir a vacuolação em células AGS após H. pylori infecção. Aqui nossos dados mostraram que a oxidação é essencial para a atividade da curcumina na inibição da atividade de vacuolação de H. pylori. A síntese desses derivados oxidados de curcumina poderia potencialmente fornecer novas moléculas terapêuticas para inibir H. pyloripatogênese mediada.