Os primeiros efeitos cardiovasculares induzidos pela olanzapina são mediados pelo relógio biológico e evitados pela melatonina

Os antipsicóticos de segunda geração (ASG) estão associados a efeitos colaterais cardiometabólicos adversos, contribuindo para a mortalidade prematura em pacientes. Embora os mecanismos de mediação desses efeitos colaterais cardiometabólicos permaneçam pouco compreendidos, três estudos independentes demonstraram recentemente que a melatonina foi protetora contra o risco cardiometabólico em pacientes tratados com ASG. Como uma das principais áreas-alvo da melatonina circulante no cérebro é o núcleo supraquiasmático (SCN), formulamos a hipótese de que o SCN está envolvido nos efeitos cardiovasculares iniciais induzidos pela SGA em ratos Wistar. Avaliamos os efeitos agudos da olanzapina e melatonina no relógio biológico, núcleo paraventricular e sistema nervoso autônomo usando imunohistoquímica, medidas cardiovasculares invasivas e Western blot. A olanzapina induziu imunorreatividade c-Fos no SCN seguida pelo núcleo paraventricular e núcleo motor dorsal do vago, indicando uma indução potente do tônus ​​parassimpático. O envolvimento de uma via neuronal parassimpática do SCN após a administração de olanzapina foi documentado usando rastreamento retrógrado da toxina B da cólera e imuno-histoquímica do peptídeo intestinal vasoativo. A diminuição da pressão arterial e da freqüência cardíaca induzida pela olanzapina confirmou isso. A melatonina aboliu a imunorreatividade SCN c-Fos induzida pela olanzapina, incluindo a via parassimpática e os efeitos cardiovasculares, enquanto as áreas do cérebro associadas aos efeitos benéficos da olanzapina, incluindo o corpo estriado, a área tegmental ventral e o núcleo accumbens permaneceram ativadas. No SCN, a olanzapina fosforilou o GSK-3β, um regulador da atividade do relógio, que a melatonina impediu. Lesões bilaterais do SCN impediram os efeitos da olanzapina na atividade parassimpática. Coletivamente, os resultados demonstram o SCN como uma região-chave que medeia os efeitos iniciais da olanzapina na função cardiovascular e mostram que a melatonina tem efeitos opostos e potencialmente protetores que justificam investigação adicional.