O bloqueio dos receptores de melatonina prejudica a prevenção mediada por p53 do acúmulo de danos ao DNA

A melatonina é conhecida por ser um agente quimiopreventivo, uma vez que seus níveis se correlacionam inversamente com o risco de desenvolver câncer. Recentemente, mostramos que a melatonina induz fosforilação dependente de p38 de p53 e histona H2AX. Isso está associado a um aumento mediado por p53 no reparo de danos ao DNA endógenos e induzidos por quimioterapia. Além disso, a inibição das atividades de p38 prejudica a capacidade da melatonina de induzir uma resposta de dano ao DNA dependente de p53 e, portanto, sua capacidade de manter a integridade do genoma. Uma vez que a fosforilação de p53 induzida por melatonina requer uma cascata de fosforilação de p38 intacta e p38 pode ser ativada por proteínas G, supomos que as atividades de melatonina poderiam ser mediadas por seus receptores de membrana acoplados à proteína G, MT1 e MT2. Aqui, mostramos que a ativação da resposta ao dano ao DNA dependente de p53 pela melatonina é de fato mediada por MT1 e MT2. Como resultado, a ausência de qualquer receptor prejudica a capacidade da melatonina de reduzir a proliferação celular e o potencial clonogênico das células cancerosas. Além disso, isso causa um comprometimento da resposta ao dano ao DNA dependente de p53. Ao fornecer uma visão molecular, nossos resultados podem ter impacto translacional, sugerindo o envolvimento dos receptores de melatonina na tumorigênese.