Nova técnica previne depósitos tóxicos de proteínas nas células
A grande maioria das pessoas que desenvolvem a doença neurológica rara esclerose lateral amiotrófica tem uma característica em comum: acúmulo tóxico da proteína TDP-43 defeituosa nas células nervosas afetadas.
Evidências post mortem sugerem que 97% das pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA) possuem esses depósitos tóxicos de proteínas.
Há também evidências de que o TDP-43 defeituoso ocorre em 45% da demência frontotemporal, 60% da doença de Alzheimer e 80% dos casos de encefalopatia traumática crônica.
Agora, cientistas da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, desenvolveram uma abordagem que pode impedir a formação de depósitos tóxicos de TDP-43.
Eles recriaram condições que levariam a um acúmulo de TDP-43 seguido de morte celular em células nervosas humanas cultivadas.
Nesse ponto, eles notaram que os depósitos se formavam apenas quando faltavam certas moléculas que visam o TDP-43 – ou seja, os parceiros de ligação ao RNA da proteína -. A adição de uma molécula que poderia imitar a ação dos parceiros de ligação ao RNA ausentes, no entanto, impediu a formação de depósitos de TDP-43 nas células.
O estudo, que agora aparece na revista Neuron, é único porque concentra-se em proteínas e não em genes.
“Em vez disso”, explica o autor sênior do estudo, Christopher J. Donnelly, Ph.D., professor assistente de neurobiologia, “de direcionar o gene que causa a doença em um subconjunto de pacientes, estamos direcionando as proteínas que se aglomeram em quase todos eles.”
“Isso nunca foi feito antes”, acrescenta.
A ELA, uma condição progressiva, causa a morte das células nervosas, ou neurônios, que controlam o movimento voluntário. As células nervosas que morrem incluem aquelas que permitem que as pessoas falem, andem e mastigem.
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), devido a registros incompletos, não está claro quantas pessoas nos Estados Unidos têm ELA.
No entanto, onde existem relatórios, eles sugerem que “quase 16.000 pessoas” tinham ELA nos EUA em 2014, e cerca de 5.000 pessoas por ano aprendem que têm a doença.
Atualmente, não há cura para a ALS e não existem tratamentos eficazes que retardam, interrompem ou revertem o progresso da doença. A ALS pode se desenvolver em qualquer idade, mas geralmente se desenvolve em pessoas entre 55 e 75 anos, e os homens têm uma probabilidade ligeiramente maior de desenvolvê-la do que as mulheres.
A maioria das pessoas vive de 2 a 5 anos após o início dos sintomas, embora haja casos em que as pessoas sobrevivem por mais tempo. O renomado físico e cosmólogo Stephen Hawking, por exemplo, morreu 55 anos depois de saber que havia desenvolvido a ELA em 1963.
Em seus estudos, Dr. Donnelly e colegas observam que, devido a uma “[s]sobreposição significativa de características clínicas, genéticas e neuropatológicas ”, os cientistas propuseram que a ALS e a demência frontotemporal se situam em pontos diferentes do mesmo“ espectro de doenças neurodegenerativas ”.
Eles decidiram investigar proteínas em vez de genes porque, como explica Donnelly, “a grande maioria dos pacientes com distúrbios neurodegenerativos não tem mutações específicas”. Estava na hora de investigar o TDP-43 porque, graças às novas tecnologias, foi possível observar as interações da proteína dentro das células. Isso não era possível antes.
A equipe usou a optogenética, uma nova tecnologia em que os cientistas podem usar feixes de luz para empurrar moléculas dentro das células em direção a certas interações.
Eles criaram doenças semelhantes a ALS em um prato e depois observaram o que aconteceu quando empurraram as proteínas TDP-43 uma contra a outra.
Os cientistas observaram as células nervosas humanas morrerem depois que as proteínas TDP-43 se agruparam dentro delas.
Investigações posteriores revelaram que as proteínas só formaram depósitos tóxicos na ausência de seus parceiros de ligação ao RNA.
Parece que os parceiros de ligação ao RNA protegem as células nervosas, ligando-se às proteínas TDP-43 e impedindo-as de se aglomerarem.
Inspirados pelo que viram, os pesquisadores desenvolveram uma molécula de oligonucleotídeo que visa e se liga especificamente ao TDP-43 como um parceiro de ligação ao RNA.
A abordagem funcionou: a equipe viu como as proteínas não formavam depósitos na presença de oligonucleotídeos introduzidos e que as células continuavam a viver. Dr. Donnelly diz que apelidaram as moléculas de “isca-oligonucleotídeos”.
Ele e sua equipe acreditam que abordagens semelhantes usando moléculas de “doença em um prato” e “isca” podem funcionar em outros distúrbios neurodegenerativos que envolvem proteínas defeituosas.
Isso inclui a doença de Alzheimer, na qual os emaranhados de proteína tau se acumulam dentro das células, e a doença de Parkinson, na qual as células ficam entupidas com depósitos de proteína a-sinucleína.
No entanto, ainda há muito trabalho a ser feito para traduzir os resultados promissores do laboratório em um tratamento que funcione em humanos.
“Se você está pescando, está tentando usar iscas para prender o peixe. No nosso caso, estamos deixando a isca lá para a proteína extra para impedir que ela se aglomere. ”
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
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