Metabolismo da melatonina pelo citocromo P450s em mitocôndrias e microssomas de fígado de rato

No presente estudo, fornecemos evidências diretas para o envolvimento do citocromo microssomal P450s de rato na O-desmetilação e hidroxilação da melatonina em duas posições diferentes: 2 e 6, bem como geração de N (1) -acetil-N (2) -formil -5-metoxi-quinuramina (AFMK) e dois produtos desconhecidos. Além disso, descobrimos que o citocromo mitocondrial P450s também converte a melatonina em AFMK, N-acetilserotonina, 2-hidroximelatonina, 6-hidroximelatonina e os mesmos dois produtos desconhecidos. Os gráficos de Eadie-Hofstee para as reações de 6-hidroxilação e O-desmetilação foram curvilíneas para todas as frações testadas, sugerindo o envolvimento de pelo menos dois componentes, um com alta afinidade e baixa capacidade e outro com baixa afinidade e alta capacidade. O citocromo mitocondrial P450s exibiu maior afinidade (sugerindo menor valor de K (m)) e maior V (max) para melatonina 6-hidroxilação e O-desmetilação para componentes de alta e baixa afinidade em comparação com enzimas microssomais. A depuração intrínseca para hidroxilação de melatonina por componentes de alta e baixa afinidade exibiu os valores mais altos em todas as frações testadas, indicando que tanto o citocromo P450s mitocondrial quanto microssomal metabolizam a melatonina principalmente por 6-hidroxilação, com O-desmetilação representando uma via metabólica menor.