Melatonina como agente cronobiótico / anticâncer: mecanismos de ação celular, bioquímico e molecular e suas implicações para a terapia do câncer com base circadiana

A melatonina, como um novo membro de um grupo em expansão de fatores reguladores que controlam a proliferação e perda celular, é o único regulador cronobiótico e hormonal conhecido do crescimento de células neoplásicas. Em concentrações circulantes fisiológicas, esta indoleamina é citostática e inibe a proliferação de células cancerosas in vitro por meio de efeitos específicos do ciclo celular. Em concentrações farmacológicas, a melatonina exibe atividade citotóxica nas células cancerosas. Em ambas as concentrações fisiológicas e farmacológicas, a melatonina atua como um agente diferenciador em algumas células cancerosas e reduz seu estado invasivo e metastático por meio de alterações nas moléculas de adesão e manutenção da comunicação intercelular das junções gap. Em outros tipos de células cancerosas, a melatonina, sozinha ou em combinação com outros agentes, induz a morte celular por apoptose. Os mecanismos bioquímicos e moleculares da ação oncostática da melatonina podem incluir a regulação da expressão e transativação do receptor de estrogênio, atividade de cálcio / calmodulina, atividade da proteína quinase C, arquitetura e função do citoesqueleto, status redox intracelular, cascatas de transdução de sinal mediadas por receptor de melatonina e transporte de ácido graxo e metabolismo. Um dos principais mecanismos que medeiam a ação inibitória do crescimento tumoral dependente do estágio circadiano da melatonina é a supressão da atividade do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) / proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Isso ocorre por meio do bloqueio mediado pelo receptor de melatonina da captação de ácido linoléico tumoral e sua conversão em ácido 13-hidroxioctadecadienóico (13-HODE), que normalmente ativa a sinalização mitogênica EGFR / MAPK. Isso representa um modelo potencialmente unificador para a regulação inibitória cronobiológica do crescimento do câncer pela melatonina na manutenção do equilíbrio hospedeiro / câncer. Ele também fornece a primeira explicação biológica do aumento da eficácia e da toxicidade reduzida da quimio e radioterapia em pacientes com câncer induzido pela melatonina.