Mecanismos moleculares dos efeitos anticâncer da melatonina

Os autores demonstraram que, por meio da ativação de seu receptor MT1, a melatonina modula a atividade transcricional de vários receptores nucleares e a proliferação de células de câncer de mama humano ER alfa + e ER alfa. Empregando proteínas G dominante-negativa (DN) e dominante-positiva (DP), foi demonstrado que as proteínas G alfa i2 medeiam a supressão da atividade transcricional ER alfa induzida por estrogênio pela melatonina, enquanto as proteínas G alfa q medeiam o aumento do retinóide -induzida pela atividade de transcrição RAR alfa pela melatonina. Em tumores primários de mama humanos, os estudos dos autores demonstram uma correlação inversa entre a expressão do receptor ER alfa e MT1, e estudos microscópicos confocais demonstram que o receptor MT1 está localizado nos caveoli e que sua expressão pode ser reprimida por estrogênio e melatonina. A melatonina, por meio da ativação de seu receptor MT1, suprime o desenvolvimento e crescimento do câncer de mama pela regulação dos fatores de crescimento, regulação da expressão gênica, regulação dos genes do relógio, inibição da invasão de células tumorais e metástases e até mesmo regulação do desenvolvimento da glândula mamária. Os autores relataram anteriormente que o gene do relógio, Período 2 (Per2), não é expresso em células de câncer de mama humano, mas que sua reexpressão em células de câncer de mama resulta em expressão aumentada de p53 e indução de apoptose. Os autores demonstram que a melatonina, por meio da repressão da atividade transcricional de ROR alfa, bloqueia a expressão do gene do relógio BMAL1. O bloqueio da melatonina da expressão de BMAL1 está associado à diminuição da expressão de SIRT1, um membro da família Silencing Information Regulator e uma histona e proteína desacetilase que inibe a expressão de enzimas de reparo de DNA (p53, BRCA1 & 2 e Ku70) e a expressão de genes associados à apoptose. Finalmente, os autores desenvolveram um camundongo transgênico MMTV-MT1-flag mamário knock-in que exibe ramificação ductal reduzida, proliferação do epitélio ductal e formação reduzida de botões terminais durante a puberdade e gravidez. Camundongos transgênicos MT1 fêmeas em lactação mostram uma redução dramática na expressão de beta-caseína e proteínas do leite ácido do soro. Análises adicionais mostraram expressão de ER alfa significativamente reduzida em glândulas mamárias de camundongos transgênicos MT1. Esses resultados demonstram que o receptor MT1 é um importante transdutor das ações da melatonina na mama, suprimindo o desenvolvimento da glândula mamária e mediando as ações anticâncer da melatonina por meio de múltiplas vias.