Hipoacetilação de histona induzida por curcumina: o papel de espécies reativas de oxigênio

A curcumina (Cur), um conhecido pigmento dietético derivado da Curcuma longa, é uma droga anticâncer promissora, mas suas moléculas alvo in vivo ainda precisam ser esclarecidas. Aqui, relatamos que a exposição de células de hepatoma humano a Cur levou a uma diminuição significativa da acetilação das histonas. A histona acetiltransferase (HAT) e a histona desacetilase (HDAC) são as enzimas que controlam o estado de acetilação das histonas in vivo. O tratamento com Cur resultou em uma inibição comparável da acetilação das histonas na ausência ou presença de tricostatina A (o inibidor específico de HDAC) e não mostrou nenhum efeito na atividade in vitro de HDAC. Em contraste, o domínio negativo de p300 (uma proteína HAT mais potente) poderia bloquear a inibição de Cur na acetilação das histonas; e o tratamento com Cur inibiu significativamente a atividade de HAT tanto in vivo quanto in vitro. Assim, é HAT, mas não HDAC, que está envolvido na hipoacetilação de histonas induzida por Cur. Ao mesmo tempo, a exposição das células a baixas ou altas concentrações de Cur diminuiu ou aumentou a geração de ROS, respectivamente. E a promoção de ROS estava obviamente envolvida na hipoacetilação de histona induzida por Cur, uma vez que a acetilação de histona causada por Cur e a diminuição da atividade de HAT poderiam ser marcadamente diminuídas pelas enzimas antioxidantes, superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) ou sua combinação, mas não por suas formas inativadas pelo calor. Os dados aqui apresentados provam que o HAT é uma das moléculas alvo in vivo do Cur; ao inibir sua atividade, Cur induz a hipoacetilação de histonas in vivo, onde a geração de ROS desempenha um papel importante. Considerando os papéis críticos da acetilação de histonas na transcrição de genes eucarióticos e o envolvimento da hipoacetilação de histonas na perda de viabilidade celular causada por altas concentrações de Cur, esses resultados abrem uma nova porta para entendermos melhor o mecanismo molecular envolvido na função in vivo de Cur.