Efeito sinérgico da curcumina e da cisplatina via regulação negativa da timidina fosforilase e reparo de excisão complementar cruzado 1 (ERCC1)

A curcumina (diferuloilmetano), um composto fenólico obtido do rizoma da Curcuma longa, é conhecida por ter propriedades antiproliferativas e antitumorais. A timidina fosforilase (TP), uma enzima da via de recuperação da pirimidina, é considerada um alvo terapêutico atraente e sua expressão pode suprimir a morte de células cancerosas induzida por agentes de dano ao DNA. O reparo por excisão complementar cruzado 1 (ERCC1) é uma proteína envolvida no processo de reparo por excisão de nucleotídeos. O gene ERCC1 é expresso em níveis elevados em cânceres e tem sido associado à resistência à quimioterapia à base de platina. Neste estudo, os efeitos da curcumina na expressão de TP e ERCC1 induzida por cisplatina em linhas de células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) foram investigados. A exposição das células NSCLC a várias concentrações de curcumina (5-40 μM) regula negativamente o mRNA e os níveis de proteína de TP e ERCC1 por meio da desestabilização do mRNA e das proteínas por meio de um mecanismo que envolve a inativação da quinase MKK1 / 2-extracelular regulada por sinal (ERK1 / 2). A depleção da expressão endógena de TP ou ERCC1 por transfecção com pequenos RNAs de interferência específicos diminui significativamente a viabilidade celular em células NSCLC expostas à curcumina. A curcumina aumenta a sensibilidade do tratamento com cisplatina para NSCLC por meio da inativação de ERK1 / 2 e pela diminuição dos níveis de proteína TP e ERCC1. O aumento da sinalização ERK1 / 2 por MKK1 / 2 constitutivamente ativo causa um aumento nos níveis de proteína TP e ERCC1 e promove a viabilidade celular após o co-tratamento com curcumina e cisplatina. O aumento da citotoxicidade à cisplatina pela administração de curcumina é mediado pela regulação negativa dos níveis de expressão de TP e ERCC1 e pela inativação de ERK1 / 2.