De roedores e ungulados e melatonina: criando um código uniforme para a escuridão por diferentes mecanismos de sinalização

A síntese de melatonina na glândula pineal dos mamíferos é uma das vias de saída do relógio circadiano mais bem investigadas porque pode ser prontamente medida e é rigidamente regulada por uma entrada claramente definida, o neurotransmissor norepinefrina. Nesse sistema, foi decifrado um cenário regulatório que está centrado na via do AMP cíclico, mas mostra diferenças peculiares entre as espécies. Em roedores, a regulação positiva temporalmente sequencial mediada por AMP cíclico de dois fatores de transcrição, o ativador CREB (proteína de ligação a elemento responsivo a AMP cíclico) e o inibidor ICER (repressor precoce dependente de AMP cíclico induzível), é o mecanismo central para determinar a acumulação rítmica do mRNA que codifica para a enzima limitadora da taxa na síntese de melatonina, a arilalquilamina N-acetiltransferase (AA-NAT). Assim, em roedores, a regulação da síntese de melatonina carrega um componente transcricional essencial, que, entretanto, é flanqueado por mecanismos pós-transcricionais. Em contraste, em ungulados, e possivelmente também em primatas, AA-NAT parece ser regulado exclusivamente no nível pós-transcricional. Aqui, os níveis crescentes de AMP cíclico inibem a quebra da proteína AA-NAT sintetizada constitutivamente por proteólise proteassomal, levando a uma atividade enzimática elevada. Assim, a autorrestrição de respostas celulares, como uma reação a estímulos externos, é realizada por diferentes mecanismos em pinealócitos de diferentes espécies de mamíferos. Em tal adaptação celular temporalmente fechada, os produtos transcricionalmente ativos dos genes do relógio podem desempenhar um papel suplementar. Sua detecção recente no órgão pineal não mamífero de oscilação endógena e, notavelmente, também no oscilador escravo da glândula pineal de mamífero, sublinha que a glândula pineal de mamífero continuará a servir como um excelente sistema modelo para entender os mecanismos de sincronização biológica.