Curcumina: um novo ligante derivado nutricionalmente do receptor da vitamina D com implicações para a quimioprevenção do câncer de cólon

O receptor nuclear da vitamina D (VDR) medeia as ações da 1,25-di-hidroxivitamina D (3) (1,25D) para regular a transcrição do gene. Recentemente, o ácido biliar secundário, o litocolato (LCA), foi reconhecido como um novo ligante de VDR. Usando o gene repórter e sistemas de dois híbridos de mamíferos, imunoblotting, deslocamento competitivo de ligante e PCR em tempo real quantitativo, identificamos a curcumina (CM), um polifenol bioativo derivado da cúrcuma, como um provável novo ligante adicional para VDR. CM (10 (-5) M) ativou a transcrição de um plasmídeo de luciferase contendo o elemento responsivo à vitamina D distal (VDRE) do gene CYP3A4 humano em níveis comparáveis ​​a 1,25D (10 (-8) M) em câncer de cólon humano transfectado células (Caco-2). Enquanto o CM também ativou a transcrição por meio de um elemento responsivo ao receptor de retinoide X (RXR), a ativação do receptor de glicocorticóide (GR) por CM foi insignificante. Ensaios de ligação de competição com 1,25D radiomarcado confirmaram que CM se liga diretamente a VDR. Em ensaios de dois híbridos de mamíferos que empregam células Caco-2 transfectadas, CM (10 (-5) M) aumentou a capacidade de VDR para recrutar seu parceiro heterodimérico, RXR, e coativador de receptor de esteróide-1 (SRC-1). Estudos de PCR em tempo real revelaram que o VDR ligado ao CM pode ativar os genes alvo do VDR CYP3A4, CYP24, p21 e TRPV6 em células Caco-2. Numerosos estudos mostraram quimioproteção por MC contra cânceres intestinais por meio de uma variedade de mecanismos. O intestino delgado e o cólon são importantes tecidos que expressam VDR, onde 1,25D tem propriedades anticâncer conhecidas que podem, em parte, ser induzidas pela ativação da desintoxicação xenobiótica mediada por CYP e / ou regulação positiva do supressor de tumor p21. Nossos resultados sugerem a nova hipótese de que o CM derivado nutricionalmente facilita a quimioprevenção por meio de ligação direta e ativação de VDR.